116 : Pathologies auto-immunes : Aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement : Différence entre versions
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*'''Anomalie témoignant d'une souffrance viscérale''' : | *'''Anomalie témoignant d'une souffrance viscérale''' : |
Version du 29 avril 2014 à 16:40
Sommaire
Objectifs
- Expliquer l’épidémiologie, les facteurs favorisants et l’évolution des principales pathologies auto-immunes d’organes et systémiques
- Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies auto-immunes
- Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une maladie auto-immune
Caractéristiques des principales pathologies auto-immunes
Caractéristiques communes
- Evolution chronique marquée par des poussées
- Absence de relation directe avec un agent pathogène ou toxique mais peuvent être révélées par ces événements
- Aucun traitement curatif actuellement, uniquement des traitements de substitution de perte de fonction ou des traitements tentant de mettre la maladie en rémission
- 2 principaux groupes :
- Connectivites (LED, SGS, sclérodermie, myosites) : atteinte du tissu conjonctif
- Vascularites systémiques : atteinte des vaisseaux de tout calibre
Physiopathologie
- 2 types d'immunité : immunité innée (non-spécifique, immédiate) et immunité adaptative (retardée)
- Mécanismes contrôlant l'immunité pour induire la tolérance vis-à-vis des auto-antigènes :
- Tri des cellules susceptibles de réagir (LcT au niveau thymique)
- Activation restreinte aux Lc capables de reconnaître un Ag générant une réponse inflammatoire
- Production de cytokines, facteurs de croissance et de suppression
- Mort des cellules effectrices quand la réponse aboutit
- → Processus pathologique auto-immun émerge à partir de 3 types de perturbations :
- Anomalie intrinsèque : réponse immunitaire anormale vis-à-vis d'Ag normaux, par défaut d'élimination des effecteurs exprimant un récepteur auto-immun
- Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un auto-antigène modifié anormalement présenté par les molécules HLA : participation environnementale ++ (molecular mimicry)
- Défaut de régulation de la réponse immunitaire (réponse normale, Ag normal, mais absence de contrôle) par défaut de production de cytokines
Epidémiologie
- Facteurs génétiques :
- 30% de concordance des MAI chez les jumeaux homozygotes
- → Gènes de susceptibilité : HLA +++ (B27 et spondylarthrite ankylosante, DQ2/DQ8 et maladie cœliaque) , facteurs du complément (connectivites ++), CTLA4
- Facteurs environnementaux :
- Arguments indirects : répartition selon gradient Nord/Sud, répartition superposable à celle d'agents infectieux
- Pas de démonstration directe du rôle d'agents pathogènes
- Facteurs neuroendocriniens : sex-ratio +++
- Evolution :
- Imprévisible en l'absence de traitement, poussées entrecoupées de rémissions ++
- Traitement complexe à la fois symptomatique et visant à réguler la réponse immunitaire
- Effets indésirables des traitements +++ (infectieux et néoplasiques notamment)
Principales maladies auto-immunes systémiques
- Les plus fréquentes :
Maladie | Prévalence | Age au diagnostic | Organes cibles | Auto-anticorps | Evolution | Principes de traitement |
---|---|---|---|---|---|---|
Lupus systémique | 3/10 000 | 20-30 ans | Peau, articulations, rein, lignées sanguines, SNC | AC anti-nucléaires, AC anti-ADN natif, AC anti-Sm | Chronique avec poussées | Antipaludéens de synthèse, corticoïdes Immunosuppresseurs dans les formes graves |
Syndrome de Gougerot-Sjögren | 15/10 000 | 40-60 ans | Glandes salivaires et lacrymales, articulations, SNP, SNC, reins, poumons | AC antinucléaires, anti-SSa/SSb, FR | Chronique avec poussées | Traitement symptomatique Corticoïdes parfois Immunosuppresseurs dans les formes graves |
Sclérodermie systémtique | 1/10 000 | 40-50 ans | Peau, microcirculation, poumons, rein, cœur | AC antinucléaires, anti-Scl70, anticentromères, antipolymérase type II | Chronique | Traitement symptomatique Immunosuppresseurs dans les formes graves |
Dermatomyosite Polymyosite |
1/10 000 | 10-15 ans 40-60 ans |
Muscle, poumons, peau pour la dermatomyosite | AC antinucléaires, anti-J01, antisynthétases | Subaiguë ou chronique | Corticoïdes, immunosuppresseurs, Ig IV Rééducation |
SAPL | < 45 ans | Thromboses veineuses et artérielles (SNC, cœur, peau ++) | AC anticardiolipine, antiprothrombinase, anti-β2-GPI | Aiguë récidivante | Anticoagulants, aspirine | |
Syndrome de Sharp | 0,3/10 000 | 20-50 ans | Articulations, microcirculation, poumon | AC antinucléaires, anti-RNP | Chronique | AINS, corticoïdes |
Maladie de Horton | 20/10 000 après 50 ans | > 50 ans | Aorte et ses branches principales | ? | Subaiguë ou aiguë récidivante | Corticoïdes |
- Classification des vascularites :
- Vascularites des vaisseaux de gros calibre :
- Artérite à cellules géantes : artérite granulomateuse de l'aorte et de ses branches (carotide externe ++), le plus souvent = maladie de Horton
- Artérite de Takayasu : artérite granulomateuse de l'aorte et de ses branches, patients < 50 ans
- Vascularites des vaisseaux de moyen calibre :
- Périartérite noueuse : vascularite nécrosante sans glomérulonéphrite
- Maladie de Kawasaki : vascularite des vaisseaux de tout calibre + syndrome lympho-cutanéo-muqueux (risque d'atteinte des artères coronaires +++)
- Vascularites des vaisseaux de petit calibre :
- Granulomatose de Wegener : granulomatose de l'appareil respiratoire + vascularite nécrosante des vaisseaux de petit calibre ; glomérulonéphrite fréquente
- Syndrome de Churg et Strauss : granulomatose avec infiltration éosinophilique de l'appareil respiratoire + vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre
- Polyangéite microscopique : vascularite nécrosante pauci-immune (pas de dépôt immun) des petits vaisseaux ; GNRP +++, capillarite pulmonaire
- Purpura rhumatoïde : vascularite à dépôts d'IgA ; atteinte de la peau, du TD, des glomérules, avec arthralgies
- Cryoglobulinémie essentielle : vascularite à dépôts d'Ig précipitant à basse température ; atteinte de la peau et du rein ++
- Vascularite cutanée leucocytoclasique : atteinte cutanée exclusive
- Vascularites des vaisseaux de gros calibre :
Principales maladies auto-immunes spécifiques d'organe
Organe | Maladie | Manifestations | Anticorps | Traitement |
---|---|---|---|---|
Thyroïde | Thyroïdite de Hashimoto | Hyperthyroïdie inconstante puis hypothyroïdie | AC anti-récepteurs de la TSH, AC anti-TG et anti-TPO | Hormones thyroïdiennes |
Myxœdème primaire | Hypothyroïdie | AC anti-TPO | Hormones thyroïdiennes | |
Maladie de Basedow | Hyperthyroïdie | AC anti-TSH-R | Antithyroïdiens de synthèse, thyroïdectomie | |
Surrénale | Maladie d'Addison | Insuffisance surrénale | AC anti-21-hydroxylase | Hydrocortisone |
Pancréas | Diabète type 1 | Hyperglycémie, syndrome cardinal | AC anti-glutamate décarboxylase (GAD), anti-insuline, anti-îlots de Langerhans | Insuline |
Ovaires | Insuffisance ovarienne précoce | Aménorrhée | AC anti-tissu ovarien | THS |
Peau | Pemphigus | Maladie bulleuse des muqueuses puis bulle cutanée | AC anti-desmogléine 3 | Corticoïdes, immunosuppresseurs |
Pemphigoïde | Bulle cutanée bilatérale et symétrique prédominant aux faces de flexion des membres et au bas-abdomen | AC anti-membrane basale cutanée | Corticoïdes disulone | |
Moelle hématopoïétique | Anémie hémolytique | Anémie macrocytaire régénérative | Coombs direct | Corticoïdes ± immunosuppresseurs |
Leucopénie | PNN < 1,5 G/L | AC antileucocytes | Corticothérapie uniquement dans les formes gaves | |
Thrombopénie | Plaquettes < 150 G/L | AC antiplaquettes | Formes sévères : corticoïdes, Ig IV, immunosuppresseurs | |
Articulations | Polyarthrite rhumatoïde | Polyarthrite distale, symétrique, érosive | FR, anti-CCP | AINS, corticoïdes, MTX, anti-TNF |
Rein | Syndrome de Goodpasture | Syndrome pneumo-rénal (hématurie, hémoptysie, IRA) | AC anti-MBG | Corticoïdes, plasmaphérèse, immunosuppresseurs |
Néphrite interstitielle | IRA | AC anti-membrane basale tubulaire | Corticoïdes | |
Système nerveux | Syndrome de Guillain-Barré | Polyradiculonévrite d'installation rapide | AC anti-gangliosides (GM1), anti-GD1b | Ig IV, échanges plasmatiques |
Neuropathies multifocales | Neuropathie sensitivo-motrice progressive des 4 membres | AC anti-MAG (Myelin-Associated-Glycoprotein) | Corticoïdes, Ig IV, immunosuppresseurs | |
Myasthénie | Fatigabilité musculaire, ptosis +++, troubles de la phonation... | AC anti-récepteur de l'ACh | Anticholinestérasiques, thymectomie, corticoïdes, immunosuppresseurs, Ig IV... | |
Appareil digestif | Anémie de Biermer | Anémie macrocytaire arégénérative | AC anti-cellules pariétales gastriques, anti-FI | Vit B12 injectable |
Hépatites auto-immunes | Cytolyse, cholestase, risque de cirrhose | AC anti-SLA, anti-LKM1, anti-LC1... | Corticoïdes, immunosuppresseurs | |
Cirrhose biliaire primitive | Cholestase, risque de cirrhose | AC anti-mitochondries | Acide ursodésoxycholique | |
Maladie cœliaque | Diarrhée, malabsorption, ostéomalacie | AC anti-transglutaminase | Régime sans gluten | |
Maladie de Crohn | Diarrhée | AC anti-Saccharomyces cerevisiae | Aminosalycilés, corticoïdes, immunosuppresseurs, anti-TNFα | |
RCH | Diarrhée | ANCA atypiques (xANCA) | Colectomie segmentaire, corticoïdes, immunosuppresseurs |
Principales anomalies biologiques
- Auto-anticorps utiles dans 3 circonstances :
- Confirmer le diagnostic d'une maladie auto-immune suspectée cliniquement
- Poser le diagnostic étiologique d'un syndrome
- Suivre l'évolution sous traitement
- Pas de possibilité de dépistage par positivité possible chez des sujets sains → notion de seuil
Anticorps anti-antigènes nucléaires
- Non-spécifiques d'organe
Anticorps anti-nucléaires
- Test de dépistage le plus sensible pour les maladies auto-immunes systémiques
- Détection par immunofluorescence directe sur cellules cancéreuses HEp2
- Test positif → présence d'AC dirigés contre un ou des Ag nucléaire(s), à préciser selon d'autres techniques
- Résultat en titre et en aspect de fluorescence (homogène, périphérique, moucheté)
- Prévalence selon les maladies :
- LED : > 90%
- Sclérodermie : 50-95%
- SGS : 40-70%
- Myosites : 15-30%
- Polyarthrite rhumatoïde : 30-70%
Autres
- Anticorps anti-ADN natif :
- Les plus spécifiques du LED
- Méthode : référence = test radio-immunologique de Farr, techniques immunoenzymatiques (ELISA)
- Souvent plus positif en période active de la maladie
- Utilisés également dans le suivi
- Anticorps anti-Ag nucléaires solubles :
- Principaux : anti-Sm, anti-RNP, anti-SSa/SSb, anti-PMScl, anti-JO1, anti-Scl70
- Recherchés en 2ème intention si les anticorps anti-nucléaires sont positifs
- Les plus fréquents par maladie :
- LED : anti-RNP, anti-SSa, anti-Sm
- Sclérodermie : anti-Scl70, anti-centromères (CREST ++)
- SGS : anti-SSa et anti-SSb
- Myosites : anti-JO1
- Sharp : anti-RNP
- Anticorps anti-phospholipides :
- Anticorps les plus fréquents : anticoagulant circulant, anti-cardiolipine (aCL), anti-β2-GPI
- Importance de la persistance de ces AC (> 3 mois) car peuvent être rencontrés ponctuellement lors d'infections
- FR et anti-CCP :
- Détection : test au latex, réaction de Waaler-Rose
- Performances diagnostiques variables, majeures en cas de polyarthrite rhumatoïde évoluant depuis plusieurs années
- FR fréquents dans les infections chroniques
- Anti-CCP plus spécifiques ++
- Anticorps anti-mitochondries : spécifiques d'une cirrhose biliaire primitive en cas de titre ≥ 80
- Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires (ANCA) :
- Immunofluorescence indirecte sur PNN
- cANCA (cytoplasmic, anti-PR3) : spécifiques du Wegener ++, utiles au diagnostic et au suivi
- pANCA (perinuclear, anti-MPO) : polyangéite microscopique ++, Churg et Strauss, GNRP pauci-immunes
Auto-anticorps associés à des maladies spécifiques d'organe
- Anti-thyroïdiens : anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxydase, anti-récepteurs de la TSH
- Anti-peau : anti-substance interkératinocytaire, anti-membrane basale
- Anti-récepteurs de l'acétyl-choline
- Anti-estomac : anti-cellules pariétales gastriques, anti-facteur intrinsèque
- Anti-MBG
- AC associés au diabète type 1 : anti-îlots de Langerhans (anti-ICA), anti-GAD,anti-IA2, anti-insuline
- AC de la maladie cœliaque : anti-gliadine, anti-endomysium, anti-tranglutaminase
Autres anomalies biologiques
Hémogramme
- Anémie :
- La plus fréquente = anémie hémolytique auto-immune : présence d'AC anti-érythrocytaires fixés à la surface des hématies (Coombs direct +) ou libres dans le sérum (Coombs indirect)
- Anémie par carence martiale secondaire à une malabsorption
- Anémie secondaire à insuffisance rénale chronique
- Anémie par macroangiopathie thrombotique
- Anémie médicamenteuse
- Anémie de Biermer (carence B12)
- Anémie centrale arégénérative par érythroblastopénie
- Anémie inflammatoire
- Leucopénie :
- Fréquente, notamment en cas de LED et SGS
- Par neutropénie ou lymphopénie
- En général auto-immune
- Thrombopénie :
- Souvent auto-immune : AC anti-plaquettaires, richesse médullaire normale ; LED +++ surtout si SAPL
- Profondeur variable
- Syndrome d'Evans : thrombopénie auto-immune + AHAI
Coagulation
- Allongement du TCA en cas d'anticoagulant circulant (SAPL)
- Anticorps anti-FVIII
- Consommation en cas de CIVD
Biochimie
- Electrophorèse des protéines sériques :
- Le plus souvent, hypergammaglobulinémie polyclonale
- Augmentation forte des IgG dans les hépatites auto-immunes
- IgM en cas de cirrhose biliaire primitive
- Parfois, Ig monoclonale dans le SGS
- Syndrome inflammatoire :
- Polyarthrite rhumatoïde et dermatopolymyosite +++
- ↑ VS et CRP normale dans le LED par hypergammaglobulinémie + anémie
- Anomalie témoignant d'une souffrance viscérale :
- Atteinte rénale : sclérodermie, LED
- Atteinte musculaire : myosites
- Thyroïde
- Surrénales
- Hyperglycémie et diabète
- Bilan hépatique
- Complément :
- Par déficit génétique (prédisposition au LED ++) ou par consommation
- Cryoglobulinémie : LED, polyarthrite rhumatoïde, SGS
Principes de traitement
Corticothérapie
- Base du traitement de fond de nombreuses maladies auto-immunes ou inflammatoires
- Dose fonction de la pathologie et de sa sévérité
- Principale exception : sclérodermie (très peu efficace)
- Bolus de méthylprednisolone :
- Indications : menace du pronostic vital ou fonctionnel (organe noble) d'emblée ou en cas de résistance au traitement conventionnel
- En général, 15 mg/kg en 1 à 2 h 3 jours de suite, en l'absence d'hypokaliémie et d'anomalie ECG
- Corticothérapie per os :
- En général par prednisone
- Le matin, à 8h (parfois fragmentation)
- Dose d'attaque souvent à 1 mg/kg/j pendant 2 à 4 semaines
- Puis diminution progressive (10% / 2 semaines)
- Souvent dose de fond de 10 mg/j puis diminution si possible d'1 mg/sem
- Jamais d'arrêt brutal
- Ordonnance conjointe de 60 mg/j d'hydrocortisonne pendant 5 j en cas de stress, de fièvre ou d'intervention chirurgicale
- Effets indésirables : voir corticoïdes
- Mesures adjuvantes :
- Régime normocalorique en évitant les sucres d'absorption rapide
- Régime sans sel en cas de posologie > 20 mg/j
- Eviter les matières grasses animales
- Régime hyperprotidique
- Supplémentation potassique si durée longue avec traitement à forte dose
- En cas de facteurs de risque, penser à l'examen parasitologique des selles pour prévenir l'anguilulose maligne
Immunosuppresseurs
- D'emblée seuls ou en association aux corticoïdes ; ou en cas d'efficacité insuffisante des corticoïdes (épargne cortisonique)
- Risques communs :
- Infectieux → foyer infectieux à éliminer au préalable, éviter les vaccins vivants
- Néoplasique
- Principales infications :
- Connectivites : LED grave, SGS grave, myosite cortico-résistante, sclérodermie systémique, polyarthrite rhumatoïde
- Vascularites : PAN grave, granulomatose de Wegener systémique, Behçet grave, micropolyangéite grave
- Cytopénies auto-immunes : AHAI corticorésistante, PTI sévère résistant
- Autres : Crohn, sarcoïdose, Goodpasture, GNRP, hépatites auto-immunes
- Principales molécules :
Molécule | Mode d'action | Indications | Modalités de prescription | Effets secondaires | Surveillance spécifique |
---|---|---|---|---|---|
Azathioprine | Gêne la synthèse de l'ADN (Lc +++) | LED, SGS, vascularites systémiques | 2 prises per os, efficacité retardée de 4 semaines | Toxicité hépatique, digestive, allergie cutanée, leucopénie modérée, cancers induits (plutôt à doses post-transplantation) Peut être poursuivi pendant la grossesse |
Bilan hépatique |
Cyclophosphamide | Alkylant cytotoxique (Lc +++) | Traitement de fond des connectivites graves, Wegener, PAN grave | Bolus IV toutes les 3 à 4 semaines ou per os quotidiennement + association au Mesna (prévention de la toxicité vésicale) |
Toxicité hématologique aiguë, digestive, cystite hémorragique interstitielle avec risque de cancer, gonadique | Hémogramme, LcT CD4, créatinine, ECBU |
Méthotrexate | Anti-folique inhibant la synthèse de l'ADN | Polyarthrite rhumatoïde, myosites inflammatoires | Doses moyennes à faibles, 1 prise hebdomadaire per os ou IM | Toxicité digestive, allergie cutanée, cytolyse hépatique, cytopénies prévenues par acide folinique, troubles neurologiques centraux, fibrose pulmonaire, risque de cirrhose | Hémogramme, BH, RXT annuelle Contraception efficace chez la femme |
Léflunomide | Inhibiteur de la synthèse des bases pyrimidiques | Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte | Dose d'attaque forte pendant 3 jours puis dose faible au long cours | Toxicité digestive, hématologique, céphalées, hépatites, allergie, tératogénicité | /!\ Toxicité prolongée même plusieurs mois après l'arrêt |
Ciclosporine A | Inhibiteur de la calcineurine gênant l'activation du gène de l'IL-2 | Myosites inflammatoires après échec des CTC, des Ig IV et du MTX, psoriasis | Posologies faibles (par rapport aux doses post-transplantation | Toxicité rénale, hirsutisme, tremblement, hypertrophie gingivale, HTA | Créatinine, dosage des taux résiduels |
Mycophénolate mofétil | Inhibiteur de la synthèse des nucléosiques guanosiques (IMPDH) → de la prolifération des Lc | LED, vascularites systémiques | Prise per os quotidienne en 2 fois | Diarrhée, asthénie, fièvre, syndrome pseudo-grippal | |
Anti-TNFα (Infliximab, Adalimumab, Etanercept) |
Inhibition du TNFα soluble | Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, Crohn, spondylarthrite ankylosante, psoriasis | Injections régulières, association systématique à un immunosuppresseur pour prévenir l'apparition d'anticorps anti-anti-TNFα | Infections : TB (QuantiFERON préthérapeutique), agents intracellulaires en général | Température +++ |
Rituximab | ACMC anti-CD20 (LcB) | AMM : polyarthrite rhumatoïde sévère de l'adulte avec intolérance aux anti-TNFα Hors AMM : LED grave, vascularites à ANCA |
Perfusion IV 2h hebdomadaire pendant 4 semaines | Syndrome pseudo-grippal (prémédication), AC anti-Rituximab, réactivations virales par hypogammaglobulinémie (HBV ++), LEMP, neutropénie |