116 : Pathologies auto-immunes : Aspects épidémiologiques, diagnostiques et principes de traitement

Objectifs

• Expliquer l’épidémiologie, les facteurs favorisants et l’évolution des principales pathologies auto-immunes d’organes et systémiques
• Interpréter les anomalies biologiques les plus fréquentes observées au cours des pathologies auto-immunes
• Argumenter les principes du traitement et de la surveillance au long cours d’une maladie auto-immune

Caractéristiques des principales pathologies auto-immunes

Caractéristiques communes

• Evolution chronique marquée par des poussées
• Absence de relation directe avec un agent pathogène ou toxique mais peuvent être révélées par ces événements
• Aucun traitement curatif actuellement, uniquement des traitements de substitution de perte de fonction ou des traitements tentant de mettre la maladie en rémission
• 2 principaux groupes :
  • Connectivites (LED, SGS, sclérodermie, myosites) : atteinte du tissu conjonctif
  • Vascularites systémiques : atteinte des vaisseaux de tout calibre

Physiopathologie

• 2 types d'immunité : immunité innée (non-spécifique, immédiate) et immunité adaptative (retardée)
• Mécanismes contrôlant l'immunité pour induire la tolérance vis-à-vis des auto-antigènes :
  • Tri des cellules susceptibles de réagir (LcT au niveau thymique)
  • Activation restreinte aux Lc capables de reconnaître un Ag générant une réponse inflammatoire
  • Production de cytokines, facteurs de croissance et de suppression
  • Mort des cellules effectrices quand la réponse aboutit
• → Processus pathologique auto-immun émerge à partir de 3 types de perturbations :
  • Anomalie intrinsèque : réponse immunitaire anormale vis-à-vis d'Ag normaux, par défaut d'élimination des effecteurs exprimant un récepteur auto-immun
  • Réponse immunitaire normale vis-à-vis d'un auto-antigène modifié anormalement présenté par les molécules HLA : participation environnementale ++ (molecular mimicry)
  • Défaut de régulation de la réponse immunitaire (réponse normale, Ag normal, mais absence de contrôle) par défaut de production de cytokines

Epidémiologie

• Facteurs génétiques :
  • 30% de concordance des MAI chez les jumeaux homozygotes
  • → Gènes de susceptibilité : HLA +++ (B27 et spondylarthrite ankylosante, DQ2/DQ8 et maladie cœliaque) , facteurs du complément (connectivites ++), CTLA4
• Facteurs environnementaux :
  • Arguments indirects : répartition selon gradient Nord/Sud, répartition superposable à celle d'agents infectieux
  • Pas de démonstration directe du rôle d'agents pathogènes
  • Facteurs neuroendocriniens : sex-ratio +++
• Evolution :
  • Imprévisible en l'absence de traitement, poussées entrecoupées de rémissions ++
  • Traitement complexe à la fois symptomatique et visant à réguler la réponse immunitaire
  • Effets indésirables des traitements +++ (infectieux et néoplasiques notamment)

Principales maladies auto-immunes systémiques

• Les plus fréquentes :

Maladie	Prévalence	Age au diagnostic	Organes cibles	Auto-anticorps	Evolution	Principes de traitement
Lupus systémique	3/10 000	20-30 ans	Peau, articulations, rein, lignées sanguines, SNC	AC anti-nucléaires, AC anti-ADN natif, AC anti-Sm	Chronique avec poussées	Antipaludéens de synthèse, corticoïdes Immunosuppresseurs dans les formes graves
Syndrome de Gougerot-Sjögren	15/10 000	40-60 ans	Glandes salivaires et lacrymales, articulations, SNP, SNC, reins, poumons	AC antinucléaires, anti-SSa/SSb, FR	Chronique avec poussées	Traitement symptomatique Corticoïdes parfois Immunosuppresseurs dans les formes graves
Sclérodermie systémtique	1/10 000	40-50 ans	Peau, microcirculation, poumons, rein, cœur	AC antinucléaires, anti-Scl70, anticentromères, antipolymérase type II	Chronique	Traitement symptomatique Immunosuppresseurs dans les formes graves
Dermatomyosite Polymyosite	1/10 000	10-15 ans 40-60 ans	Muscle, poumons, peau pour la dermatomyosite	AC antinucléaires, anti-J01, antisynthétases	Subaiguë ou chronique	Corticoïdes, immunosuppresseurs, Ig IV Rééducation
SAPL		< 45 ans	Thromboses veineuses et artérielles (SNC, cœur, peau ++)	AC anticardiolipine, antiprothrombinase, anti-β2-GPI	Aiguë récidivante	Anticoagulants, aspirine
Syndrome de Sharp	0,3/10 000	20-50 ans	Articulations, microcirculation, poumon	AC antinucléaires, anti-RNP	Chronique	AINS, corticoïdes
Maladie de Horton	20/10 000 après 50 ans	> 50 ans	Aorte et ses branches principales	?	Subaiguë ou aiguë récidivante	Corticoïdes

• Classification des vascularites :
  • Vascularites des vaisseaux de gros calibre :
    • Artérite à cellules géantes : artérite granulomateuse de l'aorte et de ses branches (carotide externe ++), le plus souvent = maladie de Horton
    • Artérite de Takayasu : artérite granulomateuse de l'aorte et de ses branches, patients < 50 ans
  • Vascularites des vaisseaux de moyen calibre :
    • Périartérite noueuse : vascularite nécrosante sans glomérulonéphrite
    • Maladie de Kawasaki : vascularite des vaisseaux de tout calibre + syndrome lympho-cutanéo-muqueux (risque d'atteinte des artères coronaires +++)
  • Vascularites des vaisseaux de petit calibre :
    • Granulomatose de Wegener : granulomatose de l'appareil respiratoire + vascularite nécrosante des vaisseaux de petit calibre ; glomérulonéphrite fréquente
    • Syndrome de Churg et Strauss : granulomatose avec infiltration éosinophilique de l'appareil respiratoire + vascularite des vaisseaux de petit et moyen calibre
    • Polyangéite microscopique : vascularite nécrosante pauci-immune (pas de dépôt immun) des petits vaisseaux ; GNRP +++, capillarite pulmonaire
    • Purpura rhumatoïde : vascularite à dépôts d'IgA ; atteinte de la peau, du TD, des glomérules, avec arthralgies
    • Cryoglobulinémie essentielle : vascularite à dépôts d'Ig précipitant à basse température ; atteinte de la peau et du rein ++
    • Vascularite cutanée leucocytoclasique : atteinte cutanée exclusive

Principales maladies auto-immunes spécifiques d'organe

Organe	Maladie	Manifestations	Anticorps	Traitement
Thyroïde	Thyroïdite de Hashimoto	Hyperthyroïdie inconstante puis hypothyroïdie	AC anti-récepteurs de la TSH, AC anti-TG et anti-TPO	Hormones thyroïdiennes
	Myxœdème primaire	Hypothyroïdie	AC anti-TPO	Hormones thyroïdiennes
	Maladie de Basedow	Hyperthyroïdie	AC anti-TSH-R	Antithyroïdiens de synthèse, thyroïdectomie
Surrénale	Maladie d'Addison	Insuffisance surrénale	AC anti-21-hydroxylase	Hydrocortisone
Pancréas	Diabète type 1	Hyperglycémie, syndrome cardinal	AC anti-glutamate décarboxylase (GAD), anti-insuline, anti-îlots de Langerhans	Insuline
Ovaires	Insuffisance ovarienne précoce	Aménorrhée	AC anti-tissu ovarien	THS
Peau	Pemphigus	Maladie bulleuse des muqueuses puis bulle cutanée	AC anti-desmogléine 3	Corticoïdes, immunosuppresseurs
	Pemphigoïde	Bulle cutanée bilatérale et symétrique prédominant aux faces de flexion des membres et au bas-abdomen	AC anti-membrane basale cutanée	Corticoïdes disulone
Moelle hématopoïétique	Anémie hémolytique	Anémie macrocytaire régénérative	Coombs direct	Corticoïdes ± immunosuppresseurs
	Leucopénie	PNN < 1,5 G/L	AC antileucocytes	Corticothérapie uniquement dans les formes gaves
	Thrombopénie	Plaquettes < 150 G/L	AC antiplaquettes	Formes sévères : corticoïdes, Ig IV, immunosuppresseurs
Articulations	Polyarthrite rhumatoïde	Polyarthrite distale, symétrique, érosive	FR, anti-CCP	AINS, corticoïdes, MTX, anti-TNF
Rein	Syndrome de Goodpasture	Syndrome pneumo-rénal (hématurie, hémoptysie, IRA)	AC anti-MBG	Corticoïdes, plasmaphérèse, immunosuppresseurs
	Néphrite interstitielle	IRA	AC anti-membrane basale tubulaire	Corticoïdes
Système nerveux	Syndrome de Guillain-Barré	Polyradiculonévrite d'installation rapide	AC anti-gangliosides (GM1), anti-GD1b	Ig IV, échanges plasmatiques
	Neuropathies multifocales	Neuropathie sensitivo-motrice progressive des 4 membres	AC anti-MAG (Myelin-Associated-Glycoprotein)	Corticoïdes, Ig IV, immunosuppresseurs
	Myasthénie	Fatigabilité musculaire, ptosis +++, troubles de la phonation...	AC anti-récepteur de l'ACh	Anticholinestérasiques, thymectomie, corticoïdes, immunosuppresseurs, Ig IV...
Appareil digestif	Anémie de Biermer	Anémie macrocytaire arégénérative	AC anti-cellules pariétales gastriques, anti-FI	Vit B12 injectable
	Hépatites auto-immunes	Cytolyse, cholestase, risque de cirrhose	AC anti-SLA, anti-LKM1, anti-LC1...	Corticoïdes, immunosuppresseurs
	Cirrhose biliaire primitive	Cholestase, risque de cirrhose	AC anti-mitochondries	Acide ursodésoxycholique
	Maladie cœliaque	Diarrhée, malabsorption, ostéomalacie	AC anti-transglutaminase	Régime sans gluten
	Maladie de Crohn	Diarrhée	AC anti-Saccharomyces cerevisiae	Aminosalycilés, corticoïdes, immunosuppresseurs, anti-TNFα
	RCH	Diarrhée	ANCA atypiques (xANCA)	Colectomie segmentaire, corticoïdes, immunosuppresseurs

Principales anomalies biologiques

• Auto-anticorps utiles dans 3 circonstances :
  • Confirmer le diagnostic d'une maladie auto-immune suspectée cliniquement
  • Poser le diagnostic étiologique d'un syndrome
  • Suivre l'évolution sous traitement
• Pas de possibilité de dépistage par positivité possible chez des sujets sains → notion de seuil

Anticorps anti-antigènes nucléaires

• Non-spécifiques d'organe

Anticorps anti-nucléaires

• Test de dépistage le plus sensible pour les maladies auto-immunes systémiques
• Détection par immunofluorescence directe sur cellules cancéreuses HEp2
• Test positif → présence d'AC dirigés contre un ou des Ag nucléaire(s), à préciser selon d'autres techniques
• Résultat en titre et en aspect de fluorescence (homogène, périphérique, moucheté)
• Prévalence selon les maladies :
  • LED : > 90%
  • Sclérodermie : 50-95%
  • SGS : 40-70%
  • Myosites : 15-30%
  • Polyarthrite rhumatoïde : 30-70%

Autres

• Anticorps anti-ADN natif :
  • Les plus spécifiques du LED
  • Méthode : référence = test radio-immunologique de Farr, techniques immunoenzymatiques (ELISA)
  • Souvent plus positif en période active de la maladie
  • Utilisés également dans le suivi
• Anticorps anti-Ag nucléaires solubles :
  • Principaux : anti-Sm, anti-RNP, anti-SSa/SSb, anti-PMScl, anti-JO1, anti-Scl70
  • Recherchés en 2^ème intention si les anticorps anti-nucléaires sont positifs
  • Les plus fréquents par maladie :
    • LED : anti-RNP, anti-SSa, anti-Sm
    • Sclérodermie : anti-Scl70, anti-centromères (CREST ++)
    • SGS : anti-SSa et anti-SSb
    • Myosites : anti-JO1
    • Sharp : anti-RNP
• Anticorps anti-phospholipides :
  • Anticorps les plus fréquents : anticoagulant circulant, anti-cardiolipine (aCL), anti-β2-GPI
  • Importance de la persistance de ces AC (> 3 mois) car peuvent être rencontrés ponctuellement lors d'infections
• FR et anti-CCP :
  • Détection : test au latex, réaction de Waaler-Rose
  • Performances diagnostiques variables, majeures en cas de polyarthrite rhumatoïde évoluant depuis plusieurs années
  • FR fréquents dans les infections chroniques
  • Anti-CCP plus spécifiques ++
• Anticorps anti-mitochondries : spécifiques d'une cirrhose biliaire primitive en cas de titre ≥ 80
• Anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires (ANCA) :
  • Immunofluorescence indirecte sur PNN
  • cANCA (cytoplasmic, anti-PR3) : spécifiques du Wegener ++, utiles au diagnostic et au suivi
  • pANCA (perinuclear, anti-MPO) : polyangéite microscopique ++, Churg et Strauss, GNRP pauci-immunes

Auto-anticorps associés à des maladies spécifiques d'organe

• Anti-thyroïdiens : anti-thyroglobuline, anti-thyroperoxydase, anti-récepteurs de la TSH
• Anti-peau : anti-substance interkératinocytaire, anti-membrane basale
• Anti-récepteurs de l'acétyl-choline
• Anti-estomac : anti-cellules pariétales gastriques, anti-facteur intrinsèque
• Anti-MBG
• AC associés au diabète type 1 : anti-îlots de Langerhans (anti-ICA), anti-GAD,anti-IA2, anti-insuline
• AC de la maladie cœliaque : anti-gliadine, anti-endomysium, anti-tranglutaminase

Autres anomalies biologiques

Hémogramme

• Anémie :
  • La plus fréquente = anémie hémolytique auto-immune : présence d'AC anti-érythrocytaires fixés à la surface des hématies (Coombs direct +) ou libres dans le sérum (Coombs indirect)
  • Anémie par carence martiale secondaire à une malabsorption
  • Anémie secondaire à insuffisance rénale chronique
  • Anémie par macroangiopathie thrombotique
  • Anémie médicamenteuse
  • Anémie de Biermer (carence B12)
  • Anémie centrale arégénérative par érythroblastopénie
  • Anémie inflammatoire
• Leucopénie :
  • Fréquente, notamment en cas de LED et SGS
  • Par neutropénie ou lymphopénie
  • En général auto-immune
• Thrombopénie :
  • Souvent auto-immune : AC anti-plaquettaires, richesse médullaire normale ; LED +++ surtout si SAPL
  • Profondeur variable
  • Syndrome d'Evans : thrombopénie auto-immune + AHAI

Coagulation

• Allongement du TCA en cas d'anticoagulant circulant (SAPL)
• Anticorps anti-FVIII
• Consommation en cas de CIVD

Biochimie

• Electrophorèse des protéines sériques :
  • Le plus souvent, hypergammaglobulinémie polyclonale
  • Augmentation forte des IgG dans les hépatites auto-immunes
  • IgM en cas de cirrhose biliaire primitive
  • Parfois, Ig monoclonale dans le SGS
• Syndrome inflammatoire :
  • Polyarthrite rhumatoïde et dermatopolymyosite +++
  • ↑ VS et CRP normale dans le LED par hypergammaglobulinémie + anémie
• Anomalie témoignant d'une souffrance viscérale :
  • Atteinte rénale : sclérodermie, LED
  • Atteinte musculaire : myosites
  • Thyroïde
  • Surrénales
  • Hyperglycémie et diabète
  • Bilan hépatique
• Complément :
  • Par déficit génétique (prédisposition au LED ++) ou par consommation
  • Cryoglobulinémie : LED, polyarthrite rhumatoïde, SGS

Principes de traitement

Corticothérapie

• Base du traitement de fond de nombreuses maladies auto-immunes ou inflammatoires
• Dose fonction de la pathologie et de sa sévérité
• Principale exception : sclérodermie (très peu efficace)
• Bolus de méthylprednisolone :
  • Indications : menace du pronostic vital ou fonctionnel (organe noble) d'emblée ou en cas de résistance au traitement conventionnel
  • En général, 15 mg/kg en 1 à 2 h 3 jours de suite, en l'absence d'hypokaliémie et d'anomalie ECG
• Corticothérapie per os :
  • En général par prednisone
  • Le matin, à 8h (parfois fragmentation)
  • Dose d'attaque souvent à 1 mg/kg/j pendant 2 à 4 semaines
  • Puis diminution progressive (10% / 2 semaines)
  • Souvent dose de fond de 10 mg/j puis diminution si possible d'1 mg/sem
  • Jamais d'arrêt brutal
  • Ordonnance conjointe de 60 mg/j d'hydrocortisonne pendant 5 j en cas de stress, de fièvre ou d'intervention chirurgicale
• Effets indésirables : voir corticoïdes
• Mesures adjuvantes :
  • Régime normocalorique en évitant les sucres d'absorption rapide
  • Régime sans sel en cas de posologie > 20 mg/j
  • Eviter les matières grasses animales
  • Régime hyperprotidique
  • Supplémentation potassique si durée longue avec traitement à forte dose
• En cas de facteurs de risque, penser à l'examen parasitologique des selles pour prévenir l'anguilulose maligne

Immunosuppresseurs

• D'emblée seuls ou en association aux corticoïdes ; ou en cas d'efficacité insuffisante des corticoïdes (épargne cortisonique)
• Risques communs :
  • Infectieux → foyer infectieux à éliminer au préalable, éviter les vaccins vivants
  • Néoplasique
• Principales indications :
  • Connectivites : LED grave, SGS grave, myosite cortico-résistante, sclérodermie systémique, polyarthrite rhumatoïde
  • Vascularites : PAN grave, granulomatose de Wegener systémique, Behçet grave, micropolyangéite grave
  • Cytopénies auto-immunes : AHAI corticorésistante, PTI sévère résistant
  • Autres : Crohn, sarcoïdose, Goodpasture, GNRP, hépatites auto-immunes
• Principales molécules :

Molécule	Mode d'action	Indications	Modalités de prescription	Effets secondaires	Surveillance spécifique
Azathioprine	Gêne la synthèse de l'ADN (Lc +++)	LED, SGS, vascularites systémiques	2 prises per os, efficacité retardée de 4 semaines	Toxicité hépatique, digestive, allergie cutanée, leucopénie modérée, cancers induits (plutôt à doses post-transplantation) Peut être poursuivi pendant la grossesse	Bilan hépatique
Cyclophosphamide	Alkylant cytotoxique (Lc +++)	Traitement de fond des connectivites graves, Wegener, PAN grave	Bolus IV toutes les 3 à 4 semaines ou per os quotidiennement + association au Mesna (prévention de la toxicité vésicale)	Toxicité hématologique aiguë, digestive, cystite hémorragique interstitielle avec risque de cancer, gonadique	Hémogramme, LcT CD4, créatinine, ECBU
Méthotrexate	Anti-folique inhibant la synthèse de l'ADN	Polyarthrite rhumatoïde, myosites inflammatoires	Doses moyennes à faibles, 1 prise hebdomadaire per os ou IM	Toxicité digestive, allergie cutanée, cytolyse hépatique, cytopénies prévenues par acide folinique, troubles neurologiques centraux, fibrose pulmonaire, risque de cirrhose	Hémogramme, BH, RXT annuelle Contraception efficace chez la femme
Léflunomide	Inhibiteur de la synthèse des bases pyrimidiques	Polyarthrite rhumatoïde active de l'adulte	Dose d'attaque forte pendant 3 jours puis dose faible au long cours	Toxicité digestive, hématologique, céphalées, hépatites, allergie, tératogénicité	/!\ Toxicité prolongée même plusieurs mois après l'arrêt
Ciclosporine A	Inhibiteur de la calcineurine gênant l'activation du gène de l'IL-2	Myosites inflammatoires après échec des CTC, des Ig IV et du MTX, psoriasis	Posologies faibles (par rapport aux doses post-transplantation	Toxicité rénale, hirsutisme, tremblement, hypertrophie gingivale, HTA	Créatinine, dosage des taux résiduels
Mycophénolate mofétil	Inhibiteur de la synthèse des nucléosiques guanosiques (IMPDH) → de la prolifération des Lc	LED, vascularites systémiques	Prise per os quotidienne en 2 fois	Diarrhée, asthénie, fièvre, syndrome pseudo-grippal
Anti-TNFα (Infliximab, Adalimumab, Etanercept)	Inhibition du TNFα soluble	Polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, Crohn, spondylarthrite ankylosante, psoriasis	Injections régulières, association systématique à un immunosuppresseur pour prévenir l'apparition d'anticorps anti-anti-TNFα	Infections : TB (QuantiFERON préthérapeutique), agents intracellulaires en général	Température +++
Rituximab	ACMC anti-CD20 (LcB)	AMM : polyarthrite rhumatoïde sévère de l'adulte avec intolérance aux anti-TNFα Hors AMM : LED grave, vascularites à ANCA	Perfusion IV 2h hebdomadaire pendant 4 semaines	Syndrome pseudo-grippal (prémédication), AC anti-Rituximab, réactivations virales par hypogammaglobulinémie (HBV ++), LEMP, neutropénie