171 : Recherche d’un terrain à risque et adaptation thérapeutique. Interactions médicamenteuses : Différence entre versions
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Version du 9 mai 2014 à 15:50
Sommaire
Objectifs
- Identifier les sujets à risque et en déduire les principes d’adaptations thérapeutiques nécessaires
- Identifier les principales associations médicamenteuses responsables d’accidents et leurs modalités de prévention
Terrain à risque
- Recherche d'un terrain à risque permet d'adapter les thérapeutiques pour diminuer le risque iatrogène
Effets indésirables
- Effets indésirables attendus :
- Liés aux propriétés pharmacodynamiques connues mais différentes de celles de l'effet recherché
- Fréquence de survenue connue
- Relation dose-effet
- Risque augmenté en cas de situation à risque de surdosage : insuffisance rénale, hépatopathie, cachexie...
- Effets indésirables inattendus :
- Plus rares, souvent plus sévères
- Non liés à un effet pharmadynamique connu
- Réaction allergique
- Atteintes les plus fréquentes : cutanée, digestive, neuro-psychique
- Médicaments souvent en cause :
- Cardiovasculaires (anticoagulants +++)
- Psychotropes
- Anti-inflammatoires
- Antalgiques
- ATB
- Médicaments à marge thérapeutique étroite
Déterminants du risque iatrogène
- Facteurs liés au médicament : cinétique, métabolisme, effets collatéraux
- Facteurs liés à l'individu : âge, sexe, génétique
- Facteurs liés à la pathologie : histoire de la maladie, traitements entrepris, pathologies associées, traitements associés
- Déterminants extérieurs : environnement (polluants, températures extrêmes), habitudes de vie (alcool et tabac ++)
Lutte contre la iatrogénie évitable
- 30% des pathologies iatrogènes résultent d'un défaut d'adaptation thérapeutique
- Veiller aux associations contre-indiquées +++
- Respect des indications, posologies et précautions d'emploi
- Accroître la surveillance en cas de coexistence de facteurs de risque
- Limiter les prescriptions multiples
- Connaître la pharmacocinétique des médicaments prescrits (métabolisme, élimination, liaison aux protéines plasmatiques)
Interactions médicamenteuses
- Modification des effets d'un médicament par l'administration simultanée d'un autre
Interactions pharmacocinétiques
- Modification de la réponse pharmacologique liée à la modification des concentrations plasmatiques d'un des 2 médicaments
Absorption
- Modification de la vitesse ou de l'importance de la résorption
- Principaux exemples :
- Antiacides gênant l'absorption des quinolones, tétracyclines, itraconazole, kétoconazole
- Sels de fer peuvent se lier à la lévothyroxine
- Ralentissement/accélération du transit par morphiniques, laxatifs, etc.
Distribution
- Compétition de 2 médicaments à la fixation forte aux protéines plasmatiques → ↑ fractions libres actives
- Exemple : AINS + sulfamides hypoglycémiants → risque d'hypoglycémie
Métabolisme
- Principalement hépatique
- Elément central = cytochrome P450 (nombreuses isoenzymes)
- Nombreuses molécules capables d'induire ou d'inhiber des cytochromes, dont molécules d'origine alimentaire
- Cytochromes les plus importants en proportion : CYP 3A4 (30%), CYP 2D6
- Polymorphisme génétique du CYP 2D6 : 5% de métaboliseurs lents, 2% de métaboliseurs extensifs
- Inhibition enzymatique :
- 2 mécanismes : inhibition directe ou compétition sur même site de fixation
- Risque de surdosage pour les médicaments métabolisés par le CYP concerné
- Exemples : quinidine inhibe CYP 2D6, jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4
- Induction enzymatique :
- Augmentation de la synthèse des CYP par des médicaments
- En général, entraînent inactivation du médicament métabolisé
- Substances inductrices non médicamenteuses : alcool, tabac, millepertuis
- En cas de coprescription de médicaments avec risque d'interaction enzymatique, discuter adaptation de doses (diminution si médicament inhibiteur, augmentation si inducteur)
- Exemple de la rifampicine : diminution de l'efficacité des antiprotéases du HIV, des contraceptifs oraux
Elimination
- Principalement rénale
- Elimination d'un médicament peut être modifiée par la prise d'un autre médicament
- Exemples :
- Elimination de la digoxine diminuée par la quinidine, la spironolactone et le diltiazem
- AINS diminuant le DFG
- Lithium : excrétion diminuée par les thiazidiques et augmentée par la théophylline
Interactions pharmacodynamiques
- Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament en cas de coprescription avec un autre médicament
- Pas de modification des concentrations plasmatiques
- Mécanismes :
- Action simultanée sur même fonction physiologique (ex : bradycardie sous antiarythmique + collyres β-bloquants)
- Action sur des fonctions physiologiques ayant des points d'interaction (ex : anticoagulant + AINS)
- Association AINS + IEC :
- Diminution de l'efficacité de l'IEC
- Risque d'insuffisance rénale : ↓ pression de perfusion glomérulaire et inhibition des systèmes adaptatifs → ↓ DFG
Prescription médicamenteuse sur un terrain à risque
Sujet âgé
- Prescription délicate car :
- Comorbidités
- Données limitées sur l'efficacité sur une population âgée
- Fréquence des effets indésirables accrue
- Polymédication
- Modifications pharmacocinétiques liées à l'âge
- Polymédication : utilisation d'au moins 5 médicaments en même temps → risque d'interactions +++
- 25% de risque d'interaction médicamenteuse entre 60 et 79 ans
- Médicaments les plus souvent impliqués : AINS, diurétiques, anticoagulants
- Nécessitent des posologies moindres pour une même efficacité sans toxicité → débuter bas et augmenter lentement
- Si nécessaire, penser aux dosages plasmatiques de suivi (lithium, digoxine, antiépileptiques)
- Symptômes fréquents de surdosage :
- Asthénie inexpliquée
- Difficultés dans les activités quotidiennes
- Syndrome confusionnel
- Dépression
- Constipation
- Incontinence
- Hypotension artérielle orthostatique
- Place de la médecine préventive :
- Sujets âgés doivent bénéficier de la médecine préventive
- Mais de façon raisonnée, sans perdre de vue la qualité de vie
- Balance bénéfice/risque modifiée : chez un sujet très âgé, la dénutrition liée à un régime restrictif aura des conséquences plus graves que le déséquilibre d'un diabète
- Règles de prescription chez le sujet âgé = démarche DICTIAS :
- Diagnostic bien établi ?
- Indication correcte ?
- Contre-indication présente ?
- Médicament disponible avec même bénéfice escompté mais meilleure tolérance ?
- Interactions médicamenteuses potentielles ?
- Ajustement posologique nécessaire ?
- Sécurité : patient capable d'utiliser le médicament sans se tromper et de se soumettre au suivi ?
- Privilégier des formes galéniques simples adaptées aux déficiences prévalentes
- Privilégier des médicaments pour lesquels la sécurité chez le sujet âgé est établie
Femme enceinte
Particularités pharmacocinétiques
- Perméabilité placentaire fonction de :
- Propriétés physico-chimiques du médicament :
- Faible poids moléculaire
- Forte liposolubilité
- Faible fixation aux protéines plasmatiques
- Ionisation faible
- Pharmacocinétique maternelle
- Stade de la grossesse : ↑ perméabilité avec le terme
- Etat de la mère : nutritionnel, pathologique
- Placenta :
- Effractions placentaires
- Transport actif de certaines molécules
- Insertion placentaire
- Altérations de la vascularisation : HTA, prééclampsie
- Propriétés physico-chimiques du médicament :
- Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse :
Propriétés pharmacocinétiques | Modifications de l'organisme | Impact pharmacocinétique | Conséquences thérapeutiques |
---|---|---|---|
Absorption | Estomac : ↑ pH Intestin : ↓ motilité |
↓ absorption ↑ absorption |
Variabilité +++ |
Distribution | ↑ Volume de distribution ↓ Albuminémie maternelle |
↓ Efficacité ↑ Fraction libre active |
Imprévisibles |
Métabolisme | Inhibition enzymatique hépatique | ↓ Biotransformation | ↑ Efficacité ( ↓ si prodrogue) |
Elimination | ↑ DFG Variabilité de la réabsorption tubulaire |
↑ Elimination | Variabilité de l'efficacité |
Conduites à tenir
- Démarche préventive :
- Femme enceinte nécessitant un traitement :
- Rechercher une interaction entre la pathologie et la grossesse
- Choisir le médicament dont la toxicité est la mieux connue pendant la grossesse
- Programmer une surveillance adapter pour la mère et l'enfant
- Ne pas sous-traiter les femmes enceintes
- Conduite à tenir peut dépendre du terme
- Femme traitée au long cours désirant une grossesse :
- Programmer la grossesse pour éventuellement adapter le traitement si nécessaire
- Mesures associées préventives (ex : acide folique)
- Surveillance rapprochée adaptée
- Femme enceinte nécessitant un traitement :
- Démarche prospective :
- Femme enceinte ayant pris un médicament potentiellement toxique
- Rassurer : risque malformatif rare
- Connaître le traitement et son indication
- Recherche documentaire sur les données disponibles : littérature, CRPV, CRAT
- En cas de toxicité avérée, discuter une IMG
- Démarche rétrospective :
- Femme donnant naissance à un enfant malformé ou avec pathologie néonatale + prise médicamenteuse durant la grossesse
- Importance du diagnostic précis de la malformation ou de la pathologie
- Recherche de causes non médicamenteuses (génétiques +++)
- Recherche ± déclaration auprès des CRPV ou du CRAT
- Catégories de médicaments pendant la grossesse :
- Médicaments contre-indiqués (ex : isotrétinoïne), imposent contraception efficace
- Médicaments déconseillés : suspicion d'effet tératogène ou toxique → déconseillés sauf si le bénéfice thérapeutique le justifie
- Médicaments à éviter : données disponibles rassurantes mais parcellaires → prudence
- Médicaments envisageables : données disponibles rassurantes mais doivent être enrichies
- Médicaments possibles : données disponibles rassurantes