173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux

Il sera ici principalement question des antibiotiques, seule grande famille d'anti-infectieux abordée dans l'ECN Pilly.

Objectifs

• Prescrire et surveiller un médicament appartenant aux principales classes d’anti-infectieux

Caractéristiques générales des antibiotiques

• Diminution de nombre de nouveaux antibiotiques et augmentation des résistances bactériennes → importance d'une utilisation rationnelle des ATB

Données microbiologiques

• Activité antibactérienne :
  • CMI : concentration minimale inhibitrice de croissance bactérienne in vitro
  • CMB : concentration minimale bactéricide laissant un nombre de bactéries vivantes ≤ 0,01%
• En routine, détermination de la sensibilité par antibiogramme :
  • Souche sensible = CMI < concentration d'ATB obtenues dans l'organisme aux doses usuelles
  • Souche intermédiaire = CMI voisine des concentrations obtenues dans l'organisme
  • Souche résistante : CMI > concentrations obtenues dans l'organisme
• Spectre bactérien :
  • Ensemble de bactéries sur lequel l'ATB est actif
  • Fonction du comportement probable des bactéries vis-à-vis de l'ATB :
    • Habituellement sensibles : résistance acquise < 10%
    • Modérément sensibles : sensibilité intermédiaire naturelle nécessitant une augmentation de posologie
    • Inconstamment sensibles : résistance acquise > 10%
    • Espèces naturellement résistantes
• Types de résistance :
  • Naturelle : souches naturellement résistances aux ATB (cible non présente ou inaccessible par la molécule)
  • Acquise : souches sensibles en conditions naturelles ayant acquis des mécanismes de résistance
• Résistance :
  • Facteurs influençants :
    • Pression de sélection exercée par les ATB
    • Caractéristiques de certains ATB ou de couples bactéries/ATB
    • Capacité de certaines espèces à acquérir des gênes de résistance provenant d'autres espèces
    • Possibilité de transmission interhumaine
  • Sélection des bactéries est inéluctable en cas d'utilisation d'ATB, dans le foyer infectieux et dans la flore commensale
  • Bon usage des ATB : obtenir une guérison des infections avec des conséquences écologiques minimales
  • Supports de la résistance :
    • Chromosomique (mutation sur l'ADN bactérien) : vis-à-vis d'un seul ATB, souvent non transférable à une autre bactérie (quinolones +++, fosfomycine, acide fusidique)
    • Extra-chromosomique (plasmides ++) : fréquent, plusieurs résistances à la fois, transmission entre bactéries
  • Mécanismes :
    • Inactivation enzymatique de l'ATB : pénicillinases
    • Modification de la cible
    • Diminution de la perméabilité membranaire
    • ↑ Mécanismes d'efflux

Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

• Pharmacocinétiques :
  • Absorption : biodisponibilité par voie orale à prendre en compte +++
  • Diffusion : aux sites difficilement accessibles +++ (œil, cerveau, os, prostate)
  • Demi-vie
• Pharmacodynamiques :
  • Activité concentration-dépendante : effet antibiotique fonction de la concentration maximale obtenue après administration de l'ATB (ex : aminosides et FQ sur BGN)
  • Activité temps-dépendante : effet antibiotique fonction du temps passé avec concentration > CMI (pénicillines, céphalosporines, glycopeptides, FQ)

Prescription d'un traitement antibiotique

Modalités de prescription

• Quand ? :
  • Uniquement en cas d'infection bactérienne documentée ou probable
  • Antibioprophylaxie : prévention d'une infection précise dans une circonstance définie
  • Antibiothérapie curative :
    • Probabiliste : vise une infection non documentée bactériologiquement
    • Documentée : adaptée à l'antibiogramme
  • Importance de la réalisation de prélèvements bactériologiques avant la mise en place des ATB, sauf situation d'urgence
• Quoi ? :
  • Choix initial selon :
    • Bactérie(s) causale(s) documentées ou suspectées, en prenant en compte le risque de résistance
    • Site de l'infection
    • Patient : tolérance (grossesse, allergie) et efficacité
    • Impact écologique : privilégier un spectre nécessaire et suffisant par rapport à un spectre très large
    • Coût économique
  • Indication d'associations :
    • Elargissement du spectre antibactérien
    • Synergie connue entre 2 ATB
    • Prévenir l'apparition de résistances
• Comment ? :
  • Posologie adaptée à la gravité, au foyer, aux comorbidités
  • Rythme adapté aux caractéristiques pharmacodynamiques (temps ou concentration-dépendant) et pharmacocinétiques
  • Voie d'administration : IV si grave, orale si peu sévère ou en relais, IM si limitée, locale dans de rares cas
• Discuter le recours à une chirurgie ou un drainage associés (pus + ATB = pus)

Surveillance du traitement antibiotique

• Efficacité :
  • Clinique : amendement de la fièvre et des signes cliniques
  • Microbiologique : stérilisation des prélèvements
  • Biologique : régression d'un syndrome inflammatoire
  • Imagerie : disparition des anomalies, souvent décalée
• Tolérance
• Causes d'échec :
  • Echec microbiologique :
    • Problème de cible d'une antibiothérapie probabiliste : résistance, pari bactériologique inexact, maladie non bactérienne, maladie non infectieuse
    • Acquisition de résistance en cours de traitement, favorisée par :
      • Densité bactérienne élevée
      • Présence d'un corps étranger
      • Caractéristiques de la bactérie (Pseudomonas, staphylocoques)
      • Propriétés de l'ATB
  • Echec pharmacologique :
    • Posologie insuffisante
    • Défaut d'observance
    • Défaut d'absorption
    • Interaction médicamenteuse
    • Diffusion insuffisante sur le site infecté
  • Echec stratégique :
    • Foyer collecté
    • Matériel prothétique

Principales classes

β-lactamines

Pénicillines

Pénicilline G

• Molécules :
  • Per os : pénicilline V
  • IV : pénicilline G (benzathine pénicilline)
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Benzathine pénicilline IM : taux sériques efficaces 2 à 3 semaines
  • Demi-vies courtes sinon
  • Bonne diffusion : amygdale, muscle, poumons, liquides interstitiels, synoviale
  • Elimination urinaire
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Streptocoques
  • Corynebacterium diphteriae
  • Listeria monocytogenes
  • Bacillus anthracis
  • Clostridium
  • Actinomyces israeli
  • Fusobacterium
  • Treponema
  • Leptospira
• Espèces résistantes :
  • Naturelles : BGN
  • Acquises : staphylocoques, pneumocoques (I ou R)
• Indications :
  • Pénicilline V per os : angine aiguë streptococcique, angine de Vincent, rouget du porc, prophylaxie érysipèle récidivant/infections à pneumocoque/scarlatine
  • Pénicilline G IV : érysipèle, gangrène gazeuse, actinomycose, leptospirose
  • Pénicillines retard : syphilis, prophylaxie du RAA, prophylaxie de l'érysipèle récidivant
• Effets indésirables : allergie ++

Pénicilline A

• Molécule : amoxicilline
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • 80% de biodisponibilité par voie orale
  • Bonne diffusion : bile, LCR à forte posologie, milieux extracellulaires en général
  • Elimination majoritairement urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Streptocoques, pneumocoques sensibles
  • Entérocoque
  • L. monocytogenes
  • C. diphteriae
  • Méningocoque
  • Clostridium
  • Leptospira
  • Borrelia
  • Treponema
• Espèces résistantes :
  • Naturelles : Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Yersinia, Pseudomonas
  • Acquises : staphylocoques, pneumocoques, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella, Vibrio cholerae, H. influenzae, gonocoque
• Indications :
  • Angine aiguë streptococcique
  • Pneumonie à pneumocoque
  • Exacerbation BPCO
  • Méningite listérienne
  • Méningite à méningocoque ou pneumocoque sensibles
  • EI à staphylocoque
  • Prophylaxie de l'EI
  • Maladie de Lyme primaire
  • Erysipèle
  • Listériose
  • Eradication H. pylori
• Effets indésirables : allergies

Pénicilline A avec inhibiteur de β-lactamases

• Molécules : amoxicilline + acide clavulanique (amoxiclav)
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique : idem amoxicilline mais le clavulanate ne diffuse pas dans le LCS
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Spectre de l'amoxicilline +
  • SAMS
  • H. influenzae
  • Moraxella catarrhalis
  • E. coli
  • BGN anaérobies
• Espèces résistantes : peu
• Indications :
  • OMA, sinusite aiguë
  • Exacerbation BPCO
  • Pneumonie aiguë communautaire de l'adulte avec facteurs de risque sans gravité
  • Infections stomatologiques
  • Infections gynécologiques
  • Infection parties molles après morsure ou plaie
  • Diverticulite sigmoïdienne
  • Infections urinaires documentées
• Effets indésirables : allergie, diarrhée

Pénicilline M

• Molécules :
  • Oxacilline
  • Cloxacilline
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Mauvaise biodisponibilité par voie orale
  • Mauvaise diffusion dans : œil, cerveau, LCS, prostate
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile : staphylocoques sensibles à la méticilline
• Espèces résistantes :
  • Naturelle : BGN
  • Acquise : SARM
• Indications :
  • IV : infections systémiques à staphylocoques méti-S (bactériémie, staphylococcie maligne de la face, EI, arthrites)
  • Per os : infections cutanées non compliquées (impétigo, furoncle)
• Effets indésirables : allergie

Céphalosporines

Céphalosporine de 2^ème génération

• Molécules :
  • Céfuroxime-axétil
  • Céfamandole
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Disponibles per os ou injectables
  • Bonne diffusion tissulaire sauf LCS
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • CGP : streptocoques, staphylocoques méti-S
  • Entérobactéries
• Espèces résistantes :
  • Listeria
  • Entérocoque
  • Staphylocoques méti-R
  • Germes intracellulaires
  • BGN anaérobies
• Indications :
  • Angines récidivantes
  • OMA
  • Sinusites aiguës de l'adulte
  • Exacerbation BPCO
  • Antibioprophylaxie en chirurgie (formes injectables)
• Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines

Céphalosporine de 3^ème génération orale

• Molécules :
  • Cefpodoxime
  • Cefixime
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Biodisponibilité < 50%
  • Absorption digestive saturable → concentrations sériques et tissulaires faibles
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile : espèces non résistantes
• Espèces résistantes :
  • Listeria
  • Entérocoque
  • Staphylocoques méti-R
  • Germes intracellulaires
  • BGN anaérobies
• Indications :
  • Infections non sévères uniquement
  • ORL : angine récidivante, sinusite aiguë, OMA de l'enfant
  • Exacerbation BPCO
  • Infection urinaire : basse ou relais d'une forme injectable pour PNA
• Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines

Céphalosporine de 3^ème génération injectable

• Molécules :
  • Ceftriaxone
  • Cefotaxime
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Bonne diffusion tissulaire en général
  • Bonne diffusion méningée à fortes doses
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile : espèces non résistantes
• Espèces résistantes :
  • Listeria
  • Entérocoque
  • Staphylocoques méti-R
  • Germes intracellulaires
  • BGN anaérobies
• Indications :
  • Infections sévères à BGN
  • Infection à PSDP
  • Fièvre chez le neutropénique
  • Exacerbation BPCO
  • Infection urinaire sévère
  • Infections nosocomiales
  • Purpura fulminans
  • Maladie de Lyme secondaire ou tertiaire
  • Fièvre typhoïde
  • Antibioprophylaxie chirurgicale
• Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines

Aminosides

• Molécules :
  • Gentamicine
  • Amikacine
• Mode d'action : inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 30S du ribosome
• Mécanismes de résistance :
  • Altération de la cible ribosomale (mutation chromosomique)
  • Défaut de perméabilité cellulaire (mutation chromosomique)
  • Inactivation enzymatique (plasmidique)
• Pharmacocinétique :
  • Non absorbés par voie orale
  • Mauvaise diffusion dans le LCS
  • Passage de la barrière transplacentaire
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricides
  • Concentration-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Staphylocoques méti-S
  • Listeria monocytogenes
  • Gram négatif en général
• Espèces résistantes :
  • Naturelle : streptocoques, entérocoques, Stenotrophomonas maltophilia, anaérobies strictes, Chlamydia, mycoplasmes, rickettsies
  • Acquise : fonction écologie
• Indications :
  • Toujours en association
  • Infections graves à BGN aérobies
  • Infections graves à P. aeruginosa
  • Infections graves à staphylocoques méti-S
  • Endocardites streptococciques
  • Listériose
• Effets indésirables :
  • Néphrotoxicité
  • Toxicité cochléovestibulaire irréversible

Fluoroquinolones

• Molécules :
  • Classiques : ofloxacine, ciprofloxacine
  • Antipneumococciques : lévofloxacine, moxifloxacine
• Mode d'action : inhibition de l'élongation de l'ADN bactérien (inhibition ADN gyrase et topo-isomérase IV)
• Mécanismes de résistance :
  • Imperméabilité de la paroi
  • Réduction de l'affinité pour la cible par mutation du gène codant
  • Acquisition/surexpression de pompe à efflux
• Pharmacocinétique :
  • Bonne absorption orale
  • Distribution large
  • Bonnes concentrations tissulaires et intracellulaires
  • Elimination urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Concentration-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Entérobactéries
  • Bactéries intracellulaires
  • Staphylocoques méti-S
  • H. influenzae
  • M. catarrhalis
  • Bacillus anthracis
  • Mycobactéries
  • P. aeruginosa (ciprofloxacine)
  • Pneumocoques (FQAP)
• Espèces résistantes :
  • Naturelle : entérocoques, L. monocytogenes, Nocardia, anaérobies
  • Acquise : staphylocoques méti-R, pression de sélection importante pour P. aeruginosa et staphylocoques dorés → pas de monothérapie sur ces espèces
• Indications :
  • Infections urinaires ou génitales
  • Infections digestives
  • Infections ORL (FQAP)
  • Infections respiratoires basses (FQAP)
  • Infections ostéoarticulaires
  • Infections oculaires
• Effets indésirables :
  • Troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée
  • Neuropsychiques : céphalées, convulsions, myoclonies, hallucinations
  • Musculo-squelettiques : arthralgies, myalgies, tendinopathies, ruptures tendineuses
  • Cardiovasculaires : hypotension, allongement QT, TdP

Macrolides

• Molécules :
  • Erythromycine
  • Spiramycine
  • Clarithromycine
  • Azithromycine
• Mode d'action : inhibition synthèse protéique bactérienne par fixation sur sous-unité 50S du ribosome
• Mécanismes de résistance :
  • Modification de la cible par méthylation (résistance croisée macrolides, lincosamides et streptogramines B)
  • Efflux (pas de résistance croisée)
• Pharmacocinétique :
  • Absorption orale variable
  • Bonne diffusion tissulaire sauf LCS
  • Bonnes concentrations intracellulaires
• Pharmacodynamie : bactériostatique
• Spectre d'activité utile :
  • Bactéries intracellulaires
  • Streptocoques, staphylocoques métiS
  • H. pylori (clarithromycine)
  • Mycobactéries non tuberculeuses
  • Toxoplasma gondii
• Espèces résistantes :
  • Naturelle : entérobactéries, Pseudomonas
  • Acquise : staphylocoques méti-R
• Indications :
  • Angine à streptocoque et patient allergique aux pénicillines
  • Exacerbation BPCO
  • Pneumonie à bactérie intracellulaire
  • Coqueluche
  • Infections génitales à C. trachomatis
  • Infection à H. pylori (clarithromycine)
  • Infection à BGN : Salmonella, Shigella, Campylobacter (azithromycine)
  • Maladie des griffes du chat (azithromycine)
  • Toxoplasmose de l'immunocompétent (spiramycine)
• Effets indésirables :
  • Troubles digestifs : nausées, vomissements
  • Réactions cutanées
  • Hépatites immunoallergiques

Imidazolés

• Molécules : métronidazole
• Mode d'action : fragmentation de l'ADN bactérien après transformation par nitroréductase
• Mécanismes de résistance : mutation inactivatrice de la nitroréductase
• Pharmacocinétique :
  • Bonne absorption orale
  • Bonne diffusion tissulaire générale
  • Traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel
  • Métabolisme hépatique
  • Elimination urinaire
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Concentration-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Anaérobies : Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus...
  • Aérobies Gram négatif : H. pylori
  • Activité antiparasitaire : Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis
• Espèces résistantes : aérobies ++ en dehors du spectre utile
• Indications :
  • Traitement curatif des infection à anaérobis
  • Traitement d'infections parasitaires urogénitales et digestives
• Effets indésirables :
  • Troubles digestifs
  • Glossite, stomatite, goût métallique
  • Céphalées

Glycopeptides

• Molécules :
  • Vancomycine
  • Teicoplanine
• Mode d'action : inhibition de la synthèse du peptidoglycane (donc de la formation de la paroi bactérienne)
• Mécanismes de résistance :
  • Chromosomique constitutive
  • Ou plasmidique inductible et transférable
• Pharmacocinétique :
  • Pas d'absorption entérale
  • Bonne diffusion dans les séreuses
  • Pas de diffusion dans le LCS
  • Elimination urinaire
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide lent
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Gram + : streptocoques, pneumocoques, entérocoques, staphylocoques dont SARM, Listeria, C. difficile
• Espèces résistantes :
  • Naturelle : Gram -
  • Acquise (rare) : entérocoques, staphylocoques
• Indications :
  • Infections sévères à staphylocoque méti-R : endocardite, bactériémie, péritonite, infection de cathéter...
  • Infection sévère à SAMS chez les patients allergiques aux β-lactamines
  • Neutropénie fébrile
  • Traitement des infections sévères à C. difficile
• Effets indésirables :
  • Intolérance au point d'injection : nécrose, phlébite
  • Red man syndrome en cas de perfusion trop rapide de la vancomycine
  • Néphrotoxicité

Oxazolidinones

• Molécules : linézolide
• Mode d'action : inhibition de la synthèse protéique bactérienne par blocage de la formation du complexe d'initiation 70S ribosomal
• Mécanismes de résistance : mutations d'ADN ribosomal, rares
• Pharmacocinétique :
  • Excellente biodisponibilité
  • Demi-vie longue
  • Bonne diffusion tissulaire général
  • Pas d'ajustement posologique chez le sujet âgé ou l'insuffisant rénal/hépatique
• Pharmacodynamie :
  • Temps-dépendant
  • Effet anti-toxinique contre la leucocidine de Panton-Valentine (S. aureus)
• Spectre d'activité utile :
  • Aérobies Gram + : staphylocoques méti-R et résistants aux glycopeptides, pneumocoques péni-R, entérocoques résistants aux glycopeptides
  • Anaérobies Gram + : Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
• Espèces résistantes : Gram - (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria, Pseudomonas)
• Indications :
  • Pneumonies nosocomiales
  • Infections de la peau et des tissus mous
  • Hors AMM : infections ostéo-articulaires, endocardites, bactériémies, méningites
• Effets indésirables : myélotoxicité avec risque croissant de cytopénie dans le temps → prescription limitée à 28 jours