173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux
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Il sera ici principalement question des antibiotiques, seule grande famille d'anti-infectieux abordée dans l'ECN Pilly.
Sommaire
Objectifs
- Prescrire et surveiller un médicament appartenant aux principales classes d’anti-infectieux
Caractéristiques générales des antibiotiques
- Diminution de nombre de nouveaux antibiotiques et augmentation des résistances bactériennes → importance d'une utilisation rationnelle des ATB
Données microbiologiques
- Activité antibactérienne :
- CMI : concentration minimale inhibitrice de croissance bactérienne in vitro
- CMB : concentration minimale bactéricide laissant un nombre de bactéries vivantes ≤ 0,01%
- En routine, détermination de la sensibilité par antibiogramme :
- Souche sensible = CMI < concentration d'ATB obtenues dans l'organisme aux doses usuelles
- Souche intermédiaire = CMI voisine des concentrations obtenues dans l'organisme
- Souche résistante : CMI > concentrations obtenues dans l'organisme
- Spectre bactérien :
- Ensemble de bactéries sur lequel l'ATB est actif
- Fonction du comportement probable des bactéries vis-à-vis de l'ATB :
- Habituellement sensibles : résistance acquise < 10%
- Modérément sensibles : sensibilité intermédiaire naturelle nécessitant une augmentation de posologie
- Inconstamment sensibles : résistance acquise > 10%
- Espèces naturellement résistantes
- Types de résistance :
- Naturelle : souches naturellement résistances aux ATB (cible non présente ou inaccessible par la molécule)
- Acquise : souches sensibles en conditions naturelles ayant acquis des mécanismes de résistance
- Résistance :
- Facteurs influençants :
- Pression de sélection exercée par les ATB
- Caractéristiques de certains ATB ou de couples bactéries/ATB
- Capacité de certaines espèces à acquérir des gênes de résistance provenant d'autres espèces
- Possibilité de transmission interhumaine
- Sélection des bactéries est inéluctable en cas d'utilisation d'ATB, dans le foyer infectieux et dans la flore commensale
- Bon usage des ATB : obtenir une guérison des infections avec des conséquences écologiques minimales
- Supports de la résistance :
- Chromosomique (mutation sur l'ADN bactérien) : vis-à-vis d'un seul ATB, souvent non transférable à une autre bactérie (quinolones +++, fosfomycine, acide fusidique)
- Extra-chromosomique (plasmides ++) : fréquent, plusieurs résistances à la fois, transmission entre bactéries
- Mécanismes :
- Inactivation enzymatique de l'ATB : pénicillinases
- Modification de la cible
- Diminution de la perméabilité membranaire
- ↑ Mécanismes d'efflux
- Facteurs influençants :
Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
- Pharmacocinétiques :
- Absorption : biodisponibilité par voie orale à prendre en compte +++
- Diffusion : aux sites difficilement accessibles +++ (œil, cerveau, os, prostate)
- Demi-vie
- Pharmacodynamiques :
- Activité concentration-dépendante : effet antibiotique fonction de la concentration maximale obtenue après administration de l'ATB (ex : aminosides et FQ sur BGN)
- Activité temps-dépendante : effet antibiotique fonction du temps passé avec concentration > CMI (pénicillines, céphalosporines, glycopeptides, FQ)
Prescription d'un traitement antibiotique
Modalités de prescription
- Quand ? :
- Uniquement en cas d'infection bactérienne documentée ou probable
- Antibioprophylaxie : prévention d'une infection précise dans une circonstance définie
- Antibiothérapie curative :
- Probabiliste : vise une infection non documentée bactériologiquement
- Documentée : adaptée à l'antibiogramme
- Importance de la réalisation de prélèvements bactériologiques avant la mise en place des ATB, sauf situation d'urgence
- Quoi ? :
- Choix initial selon :
- Indication d'associations :
- Elargissement du spectre antibactérien
- Synergie connue entre 2 ATB
- Prévenir l'apparition de résistances
- Comment ? :
- Posologie adaptée à la gravité, au foyer, aux comorbidités
- Rythme adapté aux caractéristiques pharmacodynamiques (temps ou concentration-dépendant) et pharmacocinétiques
- Voie d'administration : IV si grave, orale si peu sévère ou en relais, IM si limitée, locale dans de rares cas
- Discuter le recours à une chirurgie ou un drainage associés (pus + ATB = pus)
Surveillance du traitement antibiotique
- Efficacité :
- Clinique : amendement de la fièvre et des signes cliniques
- Microbiologique : stérilisation des prélèvements
- Biologique : régression d'un syndrome inflammatoire
- Imagerie : disparition des anomalies, souvent décalée
- Tolérance
- Causes d'échec :
- Echec microbiologique :
- Problème de cible d'une antibiothérapie probabiliste : résistance, pari bactériologique inexact, maladie non bactérienne, maladie non infectieuse
- Acquisition de résistance en cours de traitement, favorisée par :
- Densité bactérienne élevée
- Présence d'un corps étranger
- Caractéristiques de la bactérie (Pseudomonas, staphylocoques)
- Propriétés de l'ATB
- Echec pharmacologique :
- Posologie insuffisante
- Défaut d'observance
- Défaut d'absorption
- Interaction médicamenteuse
- Diffusion insuffisante sur le site infecté
- Echec stratégique :
- Foyer collecté
- Matériel prothétique
- Echec microbiologique :
Principales classes
β-lactamines
Pénicillines
Pénicilline G
- Molécules :
- Per os : pénicilline V
- IV : pénicilline G (benzathine pénicilline)
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- Benzathine pénicilline IM : taux sériques efficaces 2 à 3 semaines
- Demi-vies courtes sinon
- Bonne diffusion : amygdale, muscle, poumons, liquides interstitiels, synoviale
- Elimination urinaire
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Streptocoques
- Corynebacterium diphteriae
- Listeria monocytogenes
- Bacillus anthracis
- Clostridium
- Actinomyces israeli
- Fusobacterium
- Treponema
- Leptospira
- Espèces résistantes :
- Naturelles : BGN
- Acquises : staphylocoques, pneumocoques (I ou R)
- Indications :
- Pénicilline V per os : angine aiguë streptococcique, angine de Vincent, rouget du porc, prophylaxie érysipèle récidivant/infections à pneumocoque/scarlatine
- Pénicilline G IV : érysipèle, gangrène gazeuse, actinomycose, leptospirose
- Pénicillines retard : syphilis, prophylaxie du RAA, prophylaxie de l'érysipèle récidivant
- Effets indésirables : allergie ++
Pénicilline A
- Molécule : amoxicilline
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- 80% de biodisponibilité par voie orale
- Bonne diffusion : bile, LCR à forte posologie, milieux extracellulaires en général
- Elimination majoritairement urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Streptocoques, pneumocoques sensibles
- Entérocoque
- L. monocytogenes
- C. diphteriae
- Méningocoque
- Clostridium
- Leptospira
- Borrelia
- Treponema
- Espèces résistantes :
- Naturelles : Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Yersinia, Pseudomonas
- Acquises : staphylocoques, pneumocoques, E. coli, Proteus mirabilis, Shigella, Vibrio cholerae, H. influenzae, gonocoque
- Indications :
- Effets indésirables : allergies
Pénicilline A avec inhibiteur de β-lactamases
- Molécules : amoxicilline + acide clavulanique (amoxiclav)
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique : idem amoxicilline mais le clavulanate ne diffuse pas dans le LCS
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Spectre de l'amoxicilline +
- SAMS
- H. influenzae
- Moraxella catarrhalis
- E. coli
- BGN anaérobies
- Espèces résistantes : peu
- Indications :
- Effets indésirables : allergie, diarrhée
Pénicilline M
- Molécules :
- Oxacilline
- Cloxacilline
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- Mauvaise biodisponibilité par voie orale
- Mauvaise diffusion dans : œil, cerveau, LCS, prostate
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile : staphylocoques sensibles à la méticilline
- Espèces résistantes :
- Naturelle : BGN
- Acquise : SARM
- Indications :
- IV : infections systémiques à staphylocoques méti-S (bactériémie, staphylococcie maligne de la face, EI, arthrites)
- Per os : infections cutanées non compliquées (impétigo, furoncle)
- Effets indésirables : allergie
Céphalosporines
Céphalosporine de 2ème génération
- Molécules :
- Céfuroxime-axétil
- Céfamandole
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- Disponibles per os ou injectables
- Bonne diffusion tissulaire sauf LCS
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- CGP : streptocoques, staphylocoques méti-S
- Entérobactéries
- Espèces résistantes :
- Listeria
- Entérocoque
- Staphylocoques méti-R
- Germes intracellulaires
- BGN anaérobies
- Indications :
- Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines
Céphalosporine de 3ème génération orale
- Molécules :
- Cefpodoxime
- Cefixime
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- Biodisponibilité < 50%
- Absorption digestive saturable → concentrations sériques et tissulaires faibles
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile : espèces non résistantes
- Espèces résistantes :
- Listeria
- Entérocoque
- Staphylocoques méti-R
- Germes intracellulaires
- BGN anaérobies
- Indications :
- Infections non sévères uniquement
- ORL : angine récidivante, sinusite aiguë, OMA de l'enfant
- Exacerbation BPCO
- Infection urinaire : basse ou relais d'une forme injectable pour PNA
- Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines
Céphalosporine de 3ème génération injectable
- Molécules :
- Ceftriaxone
- Cefotaxime
- Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
- Mécanismes de résistance :
- Modification des protéines cibles
- PLP de faible affinité (CGP ++)
- Production de β-lactamases
- ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
- Pharmacocinétique :
- Bonne diffusion tissulaire en général
- Bonne diffusion méningée à fortes doses
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile : espèces non résistantes
- Espèces résistantes :
- Listeria
- Entérocoque
- Staphylocoques méti-R
- Germes intracellulaires
- BGN anaérobies
- Indications :
- Infections sévères à BGN
- Infection à PSDP
- Fièvre chez le neutropénique
- Exacerbation BPCO
- Infection urinaire sévère
- Infections nosocomiales
- Purpura fulminans
- Maladie de Lyme secondaire ou tertiaire
- Fièvre typhoïde
- Antibioprophylaxie chirurgicale
- Effets indésirables : allergies cutanées, 5% d'allergies croisées avec pénicillines
Aminosides
- Molécules :
- Gentamicine
- Amikacine
- Mode d'action : inhibition de la synthèse des protéines bactériennes par fixation sur la sous-unité 30S du ribosome
- Mécanismes de résistance :
- Altération de la cible ribosomale (mutation chromosomique)
- Défaut de perméabilité cellulaire (mutation chromosomique)
- Inactivation enzymatique (plasmidique)
- Pharmacocinétique :
- Non absorbés par voie orale
- Mauvaise diffusion dans le LCS
- Passage de la barrière transplacentaire
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricides
- Concentration-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Staphylocoques méti-S
- Listeria monocytogenes
- Gram négatif en général
- Espèces résistantes :
- Naturelle : streptocoques, entérocoques, Stenotrophomonas maltophilia, anaérobies strictes, Chlamydia, mycoplasmes, rickettsies
- Acquise : fonction écologie
- Indications :
- Toujours en association
- Infections graves à BGN aérobies
- Infections graves à P. aeruginosa
- Infections graves à staphylocoques méti-S
- Endocardites streptococciques
- Listériose
- Effets indésirables :
- Néphrotoxicité
- Toxicité cochléovestibulaire irréversible
Fluoroquinolones
- Molécules :
- Classiques : ofloxacine, ciprofloxacine
- Antipneumococciques : lévofloxacine, moxifloxacine
- Mode d'action : inhibition de l'élongation de l'ADN bactérien (inhibition ADN gyrase et topo-isomérase IV)
- Mécanismes de résistance :
- Imperméabilité de la paroi
- Réduction de l'affinité pour la cible par mutation du gène codant
- Acquisition/surexpression de pompe à efflux
- Pharmacocinétique :
- Bonne absorption orale
- Distribution large
- Bonnes concentrations tissulaires et intracellulaires
- Elimination urinaire sous forme active
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Concentration-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Entérobactéries
- Bactéries intracellulaires
- Staphylocoques méti-S
- H. influenzae
- M. catarrhalis
- Bacillus anthracis
- Mycobactéries
- P. aeruginosa (ciprofloxacine)
- Pneumocoques (FQAP)
- Espèces résistantes :
- Naturelle : entérocoques, L. monocytogenes, Nocardia, anaérobies
- Acquise : staphylocoques méti-R, pression de sélection importante pour P. aeruginosa et staphylocoques dorés → pas de monothérapie sur ces espèces
- Indications :
- Infections urinaires ou génitales
- Infections digestives
- Infections ORL (FQAP)
- Infections respiratoires basses (FQAP)
- Infections ostéoarticulaires
- Infections oculaires
- Effets indésirables :
- Troubles digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée
- Neuropsychiques : céphalées, convulsions, myoclonies, hallucinations
- Musculo-squelettiques : arthralgies, myalgies, tendinopathies, ruptures tendineuses
- Cardiovasculaires : hypotension, allongement QT, TdP
Macrolides
- Molécules :
- Erythromycine
- Spiramycine
- Clarithromycine
- Azithromycine
- Mode d'action : inhibition synthèse protéique bactérienne par fixation sur sous-unité 50S du ribosome
- Mécanismes de résistance :
- Modification de la cible par méthylation (résistance croisée macrolides, lincosamides et streptogramines B)
- Efflux (pas de résistance croisée)
- Pharmacocinétique :
- Absorption orale variable
- Bonne diffusion tissulaire sauf LCS
- Bonnes concentrations intracellulaires
- Pharmacodynamie : bactériostatique
- Spectre d'activité utile :
- Bactéries intracellulaires
- Streptocoques, staphylocoques métiS
- H. pylori (clarithromycine)
- Mycobactéries non tuberculeuses
- Toxoplasma gondii
- Espèces résistantes :
- Naturelle : entérobactéries, Pseudomonas
- Acquise : staphylocoques méti-R
- Indications :
- Angine à streptocoque et patient allergique aux pénicillines
- Exacerbation BPCO
- Pneumonie à bactérie intracellulaire
- Coqueluche
- Infections génitales à C. trachomatis
- Infection à H. pylori (clarithromycine)
- Infection à BGN : Salmonella, Shigella, Campylobacter (azithromycine)
- Maladie des griffes du chat (azithromycine)
- Toxoplasmose de l'immunocompétent (spiramycine)
- Effets indésirables :
- Troubles digestifs : nausées, vomissements
- Réactions cutanées
- Hépatites immunoallergiques
Imidazolés
- Molécules : métronidazole
- Mode d'action : fragmentation de l'ADN bactérien après transformation par nitroréductase
- Mécanismes de résistance : mutation inactivatrice de la nitroréductase
- Pharmacocinétique :
- Bonne absorption orale
- Bonne diffusion tissulaire générale
- Traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel
- Métabolisme hépatique
- Elimination urinaire
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide
- Concentration-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Anaérobies : Bacteroides fragilis, Clostridium, Fusobacterium, Peptostreptococcus...
- Aérobies Gram négatif : H. pylori
- Activité antiparasitaire : Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis
- Espèces résistantes : aérobies ++ en dehors du spectre utile
- Indications :
- Traitement curatif des infection à anaérobis
- Traitement d'infections parasitaires urogénitales et digestives
- Effets indésirables :
- Troubles digestifs
- Glossite, stomatite, goût métallique
- Céphalées
Glycopeptides
- Molécules :
- Vancomycine
- Teicoplanine
- Mode d'action : inhibition de la synthèse du peptidoglycane (donc de la formation de la paroi bactérienne)
- Mécanismes de résistance :
- Chromosomique constitutive
- Ou plasmidique inductible et transférable
- Pharmacocinétique :
- Pas d'absorption entérale
- Bonne diffusion dans les séreuses
- Pas de diffusion dans le LCS
- Elimination urinaire
- Pharmacodynamie :
- Bactéricide lent
- Temps-dépendant
- Spectre d'activité utile :
- Gram + : streptocoques, pneumocoques, entérocoques, staphylocoques dont SARM, Listeria, C. difficile
- Espèces résistantes :
- Naturelle : Gram -
- Acquise (rare) : entérocoques, staphylocoques
- Indications :
- Infections sévères à staphylocoque méti-R : endocardite, bactériémie, péritonite, infection de cathéter...
- Infection sévère à SAMS chez les patients allergiques aux β-lactamines
- Neutropénie fébrile
- Traitement des infections sévères à C. difficile
- Effets indésirables :
- Intolérance au point d'injection : nécrose, phlébite
- Red man syndrome en cas de perfusion trop rapide de la vancomycine
- Néphrotoxicité
Oxazolidinones
- Molécules : linézolide
- Mode d'action : inhibition de la synthèse protéique bactérienne par blocage de la formation du complexe d'initiation 70S ribosomal
- Mécanismes de résistance : mutations d'ADN ribosomal, rares
- Pharmacocinétique :
- Excellente biodisponibilité
- Demi-vie longue
- Bonne diffusion tissulaire général
- Pas d'ajustement posologique chez le sujet âgé ou l'insuffisant rénal/hépatique
- Pharmacodynamie :
- Temps-dépendant
- Effet anti-toxinique contre la leucocidine de Panton-Valentine (S. aureus)
- Spectre d'activité utile :
- Aérobies Gram + : staphylocoques méti-R et résistants aux glycopeptides, pneumocoques péni-R, entérocoques résistants aux glycopeptides
- Anaérobies Gram + : Clostridium perfringens, Peptostreptococcus
- Espèces résistantes : Gram - (H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria, Pseudomonas)
- Indications :
- Pneumonies nosocomiales
- Infections de la peau et des tissus mous
- Hors AMM : infections ostéo-articulaires, endocardites, bactériémies, méningites
- Effets indésirables : myélotoxicité avec risque croissant de cytopénie dans le temps → prescription limitée à 28 jours