171 : Recherche d’un terrain à risque et adaptation thérapeutique. Interactions médicamenteuses : Différence entre versions

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*Recherche d'un terrain à risque permet d'adapter les thérapeutiques pour '''diminuer le rythme iatrogène'''
 
== Effets indésirables ==
 
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*'''Effets indésirables attendus''' :
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**Liés aux propriétés pharmacodynamiques connues mais différentes de celles de l'effet recherché
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**Fréquence de survenue connue
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**Relation dose-effet
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**Risque augmenté en cas de situation à risque de surdosage : insuffisance rénale, hépatopathie, cachexie...
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*'''Effets indésirables inattendus''' :
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**Plus rares, souvent plus sévères
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**Non liés à un effet pharmadynamique connu
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*'''Réaction allergique'''
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*Atteintes les plus fréquentes : cutanée, digestive, neuro-psychique
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*Médicaments souvent en cause :
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**Cardiovasculaires ([[anticoagulant]]s +++)
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== Déterminants du risque iatrogène ==
 
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*Facteurs '''liés au médicament''' : cinétique, métabolisme, effets collatéraux
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*Facteurs '''liés à l'individu''' : âge, sexe, génétique
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*Facteurs '''liés à la pathologie''' :  histoire de la maladie, traitements entrepris, pathologies associées, traitements associés
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*'''Déterminants extérieurs''' : environnement (polluants, températures extrêmes), habitudes de vie (alcool et tabac ++)
 
== Lutte contre la iatrogénie évitable ==
 
== Lutte contre la iatrogénie évitable ==
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*'''30% des pathologies iatrogènes résultent d'un défaut d'adaptation thérapeutique'''
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*Veiller aux associations contre-indiquées +++
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*Respect des indications, posologies et précautions d'emploi
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*Accroître la surveillance en cas de coexistence de facteurs de risque
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*'''Limiter les prescriptions multiples'''
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*Connaître la pharmacocinétique des médicaments prescrits (métabolisme, élimination, liaison aux protéines plasmatiques)
  
 
= Interactions médicamenteuses =
 
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*Modification des effets d'un médicament par l'administration simultanée d'un autre
 
== Interactions pharmacocinétiques ==
 
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*Modification de la réponse pharmacologique liée à la modification des concentrations plasmatiques d'un des 2 médicaments
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=== Absorption ===
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*Modification de la vitesse ou de l'importance de la résorption
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*Principaux exemples :
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**Antiacides gênant l'absorption des quinolones, tétracyclines, itraconazole, kétoconazole
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**Sels de fer peuvent se lier à la lévothyroxine
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**Ralentissement/accélération du transit par morphiniques, laxatifs, etc.
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=== Distribution ===
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*Compétition de 2 médicaments à la fixation forte aux protéines plasmatiques → ↑ fractions libres actives
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*Exemple : [[AINS]] + sulfamides hypoglycémiants → risque d'[[hypoglycémie]]
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=== Métabolisme ===
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*Principalement hépatique
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*Elément central = '''cytochrome P450''' (nombreuses isoenzymes)
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*Nombreuses molécules capables d'induire ou d'inhiber des cytochromes, dont molécules d'origine alimentaire
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*Cytochromes les plus importants en proportion : CYP 3A4 (30%), CYP 2D6
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*Polymorphisme génétique du CYP 2D6 : 5% de métaboliseurs lents, 2% de métaboliseurs extensifs
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*'''Inhibition enzymatique''' :
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**2 mécanismes : inhibition directe ou compétition sur même site de fixation
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**Risque de surdosage pour les médicaments métabolisés par le CYP concerné
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**Exemples : quinidine inhibe CYP 2D6, jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4
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*'''Induction enzymatique''' :
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**Augmentation de la synthèse des CYP par des médicaments
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**En général, entraînent inactivation du médicament métabolisé
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**Substances inductrices non médicamenteuses : alcool, tabac, millepertuis
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*En cas de coprescription de médicaments avec risque d'interaction enzymatique, discuter adaptation de doses (diminution si médicament inhibiteur, augmentation si inducteur)
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*Exemple de la '''rifampicine''' : diminution de l'efficacité des antiprotéases du [[HIV]], des contraceptifs oraux
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=== Elimination ===
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*Principalement '''rénale'''
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*Elimination d'un médicament peut être modifiée par la prise d'un autre médicament
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*Exemples :
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**Elimination de la digoxine diminuée par la quinidine, la spironolactone et le diltiazem
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**[[AINS]] diminuant le DFG
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**Lithium : excrétion diminuée par les thiazidiques et augmentée par la théophylline
 
== Interactions pharmacodynamiques ==
 
== Interactions pharmacodynamiques ==
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*Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament en cas de coprescription avec un autre médicament
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*Pas de modification des concentrations plasmatiques
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*Mécanismes :
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**Action simultanée sur même fonction physiologique (ex : bradycardie sous antiarythmique + collyres β-bloquants)
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**Action sur des fonctions physiologiques ayant des points d'interaction (ex : [[anticoagulant]] + [[AINS]])
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*'''Association [[AINS]] + IEC''' :
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**Diminution de l'efficacité de l'IEC
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**Risque d'insuffisance rénale : ↓ pression de perfusion glomérulaire et inhibition des systèmes adaptatifs → ↓ DFG
  
 
= Prescription médicamenteuse sur un terrain à risque =
 
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== Sujet âgé ==
 
== Sujet âgé ==
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*Prescription délicate car :
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**Comorbidités
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**Données limitées sur l'efficacité sur une population âgée
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**Fréquence des effets indésirables accrue
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**Polymédication
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**Modifications pharmacocinétiques liées à l'âge
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*Polymédication : utilisation d'au moins 5 médicaments en même temps → risque d'interactions +++ (
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*25% de risque d'interaction médicamenteuse entre 60 et 79 ans
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*Médicaments les plus souvent impliqués : [[AINS]], [[diurétique]]s, [[anticoagulant]]s
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*'''Nécessitent des posologies moindres''' pour une même efficacité sans toxicité → '''débuter bas et augmenter lentement'''
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*Si nécessaire, penser aux dosages plasmatiques de suivi (lithium, digoxine, antiépileptiques)
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*'''Symptômes fréquents de surdosage''' :
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**Asthénie expliquée
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**Difficultés dans les activités quotidiennes
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**[[Syndrome confusionnel]]
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**[[Dépression]]
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**[[Constipation]]
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**[[Incontinence]]
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**Hypotension artérielle orthostatique
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*Place de la médecine préventive :
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**Sujets âgés doivent bénéficier de la médecine préventive
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**Mais de façon '''raisonnée''', sans perdre de vue la qualité de vie
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**Balance bénéfice/risque modifiée : chez un sujet très âgé, la dénutrition liée à un régime restrictif aura des conséquences plus graves que le déséquilibre d'un [[diabète]]
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*'''Règles de prescription chez le sujet âgé''' = '''démarche DICTIAS''' :
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**'''D'''iagnostic bien établi ?
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**'''I'''ndication correcte ?
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**'''C'''ontre-indication présente ?
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**Médicament disponible avec même bénéfice escompté mais meilleure '''t'''olérance ?
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**'''I'''nteractions médicamenteuses potentielles ?
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**'''A'''justement posologique nécessaire ?
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**'''S'''écurité : patient capable d'utiliser le médicament sans se tromper et de se soumettre au suivi ?
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*Privilégier des formes galéniques simples adaptées aux déficiences prévalentes
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*Privilégier des médicaments pour lesquels la sécurité chez le sujet âgé est établie
 
== Femme enceinte ==
 
== Femme enceinte ==
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=== Particularités pharmacocinétiques ===
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*'''Perméabilité placentaire''' fonction de :
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**Propriétés physico-chimiques du médicament :
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***Faible poids moléculaire
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***Forte liposolubilité
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***Faible fixation aux protéines plasmatiques
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***Ionisation faible
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**Pharmacocinétique maternelle
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**Stade de la grossesse : ↑ perméabilité avec le terme
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**Etat de la mère : nutritionnel, pathologique
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**Placenta :
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***Effractions placentaires
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***Transport actif de certaines molécules
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***Insertion placentaire
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***Altérations de la vascularisation : [[HTA]], [[prééclampsie]]
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*'''Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse''' :
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! Propriétés pharmacocinétiques !! Modifications de l'organisme !! Impact pharmacocinétique !! Conséquences thérapeutiques
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! Absorption
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| Estomac : ↑ pH<br/>Intestin : ↓ motilité || ↓ absorption<br/>↑ absorption || Variabilité +++
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! Distribution
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| ↑ Volume de distribution<br/>↓ Albuminémie maternelle || ↓ Efficacité<br/>↑ Fraction libre active || Imprévisibles
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! Métabolisme
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| Inhibition enzymatique hépatique || ↓ Biotransformation || ↑ Efficacité<br/>''( ↓ si prodrogue)''
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| ↑ DFG<br/>Variabilité de la réabsorption tubulaire || ↑ Elimination || Variabilité de l'efficacité
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=== Conduites à tenir ===
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*'''Démarche préventive''' :
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**Femme enceinte nécessitant un traitement :
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***Rechercher une interaction entre la pathologie et la [[grossesse]]
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***Choisir le médicament dont la toxicité est la mieux connue pendant la grossesse
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***Programmer une surveillance adapter pour la mère et l'enfant
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***'''Ne pas sous-traiter les femmes enceintes'''
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***Conduite à tenir peut dépendre du terme
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**Femme traitée au long cours désirant une grossesse :
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***'''Programmer la grossesse''' pour éventuellement adapter le traitement si nécessaire
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***Mesures associées préventives (ex : acide folique)
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***Surveillance rapprochée adaptée
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*'''Démarche prospective''' :
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**Femme enceinte ayant pris un médicament potentiellement toxique
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**'''Rassurer''' : risque malformatif rare
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**Connaître le traitement et son indication
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**Recherche documentaire sur les données disponibles : littérature, CRPV, CRAT
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**En cas de toxicité avérée, discuter une IMG
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*'''Démarche rétrospective''' :
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**Femme donnant naissance à un enfant malformé ou avec pathologie néonatale + prise médicamenteuse durant la grossesse
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**Importance du diagnostic précis de la malformation ou de la pathologie
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**Recherche de causes non médicamenteuses (génétiques +++)
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**Recherche ± déclaration auprès des CRPV ou du CRAT
 +
*Catégories de médicaments pendant la grossesse :
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**Médicaments contre-indiqués (ex : isotrétinoïne), imposent [[contraception]] efficace
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**Médicaments déconseillés : suspicion d'effet tératogène ou toxique → déconseillés sauf si le bénéfice thérapeutique le justifie
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**Médicaments à éviter : données disponibles rassurantes mais parcellaires → prudence
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**Médicaments envisageables : données disponibles rassurantes mais doivent être enrichies
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**Médicaments possibles : données disponibles rassurantes
  
  

Version du 6 mars 2014 à 19:12

Objectifs

  • Identifier les sujets à risque et en déduire les principes d’adaptations thérapeutiques nécessaires
  • Identifier les principales associations médicamenteuses responsables d’accidents et leurs modalités de prévention

Terrain à risque

  • Recherche d'un terrain à risque permet d'adapter les thérapeutiques pour diminuer le rythme iatrogène

Effets indésirables

  • Effets indésirables attendus :
    • Liés aux propriétés pharmacodynamiques connues mais différentes de celles de l'effet recherché
    • Fréquence de survenue connue
    • Relation dose-effet
    • Risque augmenté en cas de situation à risque de surdosage : insuffisance rénale, hépatopathie, cachexie...
  • Effets indésirables inattendus :
    • Plus rares, souvent plus sévères
    • Non liés à un effet pharmadynamique connu
  • Réaction allergique
  • Atteintes les plus fréquentes : cutanée, digestive, neuro-psychique
  • Médicaments souvent en cause :
    • Cardiovasculaires (anticoagulants +++)
    • Psychotropes
    • Anti-inflammatoires
    • Antalgiques
    • ATB
    • Médicaments à marge thérapeutique étroite

Déterminants du risque iatrogène

  • Facteurs liés au médicament : cinétique, métabolisme, effets collatéraux
  • Facteurs liés à l'individu : âge, sexe, génétique
  • Facteurs liés à la pathologie : histoire de la maladie, traitements entrepris, pathologies associées, traitements associés
  • Déterminants extérieurs : environnement (polluants, températures extrêmes), habitudes de vie (alcool et tabac ++)

Lutte contre la iatrogénie évitable

  • 30% des pathologies iatrogènes résultent d'un défaut d'adaptation thérapeutique
  • Veiller aux associations contre-indiquées +++
  • Respect des indications, posologies et précautions d'emploi
  • Accroître la surveillance en cas de coexistence de facteurs de risque
  • Limiter les prescriptions multiples
  • Connaître la pharmacocinétique des médicaments prescrits (métabolisme, élimination, liaison aux protéines plasmatiques)

Interactions médicamenteuses

  • Modification des effets d'un médicament par l'administration simultanée d'un autre

Interactions pharmacocinétiques

  • Modification de la réponse pharmacologique liée à la modification des concentrations plasmatiques d'un des 2 médicaments

Absorption

  • Modification de la vitesse ou de l'importance de la résorption
  • Principaux exemples :
    • Antiacides gênant l'absorption des quinolones, tétracyclines, itraconazole, kétoconazole
    • Sels de fer peuvent se lier à la lévothyroxine
    • Ralentissement/accélération du transit par morphiniques, laxatifs, etc.

Distribution

  • Compétition de 2 médicaments à la fixation forte aux protéines plasmatiques → ↑ fractions libres actives
  • Exemple : AINS + sulfamides hypoglycémiants → risque d'hypoglycémie

Métabolisme

  • Principalement hépatique
  • Elément central = cytochrome P450 (nombreuses isoenzymes)
  • Nombreuses molécules capables d'induire ou d'inhiber des cytochromes, dont molécules d'origine alimentaire
  • Cytochromes les plus importants en proportion : CYP 3A4 (30%), CYP 2D6
  • Polymorphisme génétique du CYP 2D6 : 5% de métaboliseurs lents, 2% de métaboliseurs extensifs
  • Inhibition enzymatique :
    • 2 mécanismes : inhibition directe ou compétition sur même site de fixation
    • Risque de surdosage pour les médicaments métabolisés par le CYP concerné
    • Exemples : quinidine inhibe CYP 2D6, jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4
  • Induction enzymatique :
    • Augmentation de la synthèse des CYP par des médicaments
    • En général, entraînent inactivation du médicament métabolisé
    • Substances inductrices non médicamenteuses : alcool, tabac, millepertuis
  • En cas de coprescription de médicaments avec risque d'interaction enzymatique, discuter adaptation de doses (diminution si médicament inhibiteur, augmentation si inducteur)
  • Exemple de la rifampicine : diminution de l'efficacité des antiprotéases du HIV, des contraceptifs oraux

Elimination

  • Principalement rénale
  • Elimination d'un médicament peut être modifiée par la prise d'un autre médicament
  • Exemples :
    • Elimination de la digoxine diminuée par la quinidine, la spironolactone et le diltiazem
    • AINS diminuant le DFG
    • Lithium : excrétion diminuée par les thiazidiques et augmentée par la théophylline

Interactions pharmacodynamiques

  • Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament en cas de coprescription avec un autre médicament
  • Pas de modification des concentrations plasmatiques
  • Mécanismes :
    • Action simultanée sur même fonction physiologique (ex : bradycardie sous antiarythmique + collyres β-bloquants)
    • Action sur des fonctions physiologiques ayant des points d'interaction (ex : anticoagulant + AINS)
  • Association AINS + IEC :
    • Diminution de l'efficacité de l'IEC
    • Risque d'insuffisance rénale : ↓ pression de perfusion glomérulaire et inhibition des systèmes adaptatifs → ↓ DFG

Prescription médicamenteuse sur un terrain à risque

Sujet âgé

  • Prescription délicate car :
    • Comorbidités
    • Données limitées sur l'efficacité sur une population âgée
    • Fréquence des effets indésirables accrue
    • Polymédication
    • Modifications pharmacocinétiques liées à l'âge
  • Polymédication : utilisation d'au moins 5 médicaments en même temps → risque d'interactions +++ (
  • 25% de risque d'interaction médicamenteuse entre 60 et 79 ans
  • Médicaments les plus souvent impliqués : AINS, diurétiques, anticoagulants
  • Nécessitent des posologies moindres pour une même efficacité sans toxicité → débuter bas et augmenter lentement
  • Si nécessaire, penser aux dosages plasmatiques de suivi (lithium, digoxine, antiépileptiques)
  • Symptômes fréquents de surdosage :
  • Place de la médecine préventive :
    • Sujets âgés doivent bénéficier de la médecine préventive
    • Mais de façon raisonnée, sans perdre de vue la qualité de vie
    • Balance bénéfice/risque modifiée : chez un sujet très âgé, la dénutrition liée à un régime restrictif aura des conséquences plus graves que le déséquilibre d'un diabète
  • Règles de prescription chez le sujet âgé = démarche DICTIAS :
    • Diagnostic bien établi ?
    • Indication correcte ?
    • Contre-indication présente ?
    • Médicament disponible avec même bénéfice escompté mais meilleure tolérance ?
    • Interactions médicamenteuses potentielles ?
    • Ajustement posologique nécessaire ?
    • Sécurité : patient capable d'utiliser le médicament sans se tromper et de se soumettre au suivi ?
  • Privilégier des formes galéniques simples adaptées aux déficiences prévalentes
  • Privilégier des médicaments pour lesquels la sécurité chez le sujet âgé est établie

Femme enceinte

Particularités pharmacocinétiques

  • Perméabilité placentaire fonction de :
    • Propriétés physico-chimiques du médicament :
      • Faible poids moléculaire
      • Forte liposolubilité
      • Faible fixation aux protéines plasmatiques
      • Ionisation faible
    • Pharmacocinétique maternelle
    • Stade de la grossesse : ↑ perméabilité avec le terme
    • Etat de la mère : nutritionnel, pathologique
    • Placenta :
      • Effractions placentaires
      • Transport actif de certaines molécules
      • Insertion placentaire
      • Altérations de la vascularisation : HTA, prééclampsie
  • Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse :
Propriétés pharmacocinétiques Modifications de l'organisme Impact pharmacocinétique Conséquences thérapeutiques
Absorption Estomac : ↑ pH
Intestin : ↓ motilité 		↓ absorption
↑ absorption 		Variabilité +++
Distribution ↑ Volume de distribution
↓ Albuminémie maternelle 		↓ Efficacité
↑ Fraction libre active 		Imprévisibles
Métabolisme Inhibition enzymatique hépatique ↓ Biotransformation ↑ Efficacité
( ↓ si prodrogue)
Elimination ↑ DFG
Variabilité de la réabsorption tubulaire 		↑ Elimination Variabilité de l'efficacité

Conduites à tenir

  • Démarche préventive :
    • Femme enceinte nécessitant un traitement :
      • Rechercher une interaction entre la pathologie et la grossesse
      • Choisir le médicament dont la toxicité est la mieux connue pendant la grossesse
      • Programmer une surveillance adapter pour la mère et l'enfant
      • Ne pas sous-traiter les femmes enceintes
      • Conduite à tenir peut dépendre du terme
    • Femme traitée au long cours désirant une grossesse :
      • Programmer la grossesse pour éventuellement adapter le traitement si nécessaire
      • Mesures associées préventives (ex : acide folique)
      • Surveillance rapprochée adaptée
  • Démarche prospective :
    • Femme enceinte ayant pris un médicament potentiellement toxique
    • Rassurer : risque malformatif rare
    • Connaître le traitement et son indication
    • Recherche documentaire sur les données disponibles : littérature, CRPV, CRAT
    • En cas de toxicité avérée, discuter une IMG
  • Démarche rétrospective :
    • Femme donnant naissance à un enfant malformé ou avec pathologie néonatale + prise médicamenteuse durant la grossesse
    • Importance du diagnostic précis de la malformation ou de la pathologie
    • Recherche de causes non médicamenteuses (génétiques +++)
    • Recherche ± déclaration auprès des CRPV ou du CRAT
  • Catégories de médicaments pendant la grossesse :
    • Médicaments contre-indiqués (ex : isotrétinoïne), imposent contraception efficace
    • Médicaments déconseillés : suspicion d'effet tératogène ou toxique → déconseillés sauf si le bénéfice thérapeutique le justifie
    • Médicaments à éviter : données disponibles rassurantes mais parcellaires → prudence
    • Médicaments envisageables : données disponibles rassurantes mais doivent être enrichies
    • Médicaments possibles : données disponibles rassurantes
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