31 : Problèmes posés par les maladies génétiques

Objectifs

• A propos :
  • D’une maladie chromosomique : la trisomie 21
  • D’une maladie génique : la mucoviscidose
  • D’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile
• Expliquer les bases du conseil génétique, et les possibilités de diagnostic anténatal
• Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille
• Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications

Trisomie 21

• Trisomie la plus fréquente
• Seul FdR reconnu = âge maternel (1/1500 à 20 ans, 1/100 à 40 ans)
• Le plus souvent par anomalie du nombre de chromosomes (aneuploïdie)

Dépistage anténatal

• Dépistage obligatoirement proposé mais non-obligatoirement réalisé
• Evaluation statistique du risque de trisomie 21 en combinant l'âge maternel, des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale en échographie
• Permet de définir une population à haut risque à qui proposer la réalisation d'un caryotype fœtal

Age maternel

• Age > 38 ans est un mauvais marqueur
• → Nécessité d'un calcul de risque préalable sauf à titre exceptionnel si la patiente n'a pu bénéficier d'aucun dépistage

Mesure de la clarté nucale

• Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
• Présence physiologique au premier trimestre, mais le risque d'anomalie chromosomique augmente avec son épaisseur
• Par échographie, critères qualité précis, par échographiste référencé
• Si > 3,5 mm → Justifie à elle seule un prélèvement ovulaire

Marqueurs sériques

Premier trimestre : dépistage combiné

• Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
• Performances supérieures au dépistage séquentiel
• Dosage de la PAPP-A (↓) et de la β-hCG libre (↑)

Deuxième trimestre : dépistage séquentiel

• Entre 14 SA et 17 SA + 6 jours
• hCG + α-fœtoprotéine ou estriol
• Pour les patientes ayant bénéficié d'une mesure de la clarté nucale mais n'ayant pu bénéficier du dépistage combiné

Echographie morphologique

• Echographies du 2^ème et du 3^ème trimestre peuvent révéler des signes d'appel échographiques
• Justifient un caryotype fœtal

Diagnostic

Prénatal

• Calcul du risque : âge maternel + clarté nucale + marqueurs sériques
• Calcul effectué par des laboratoires agréés
• Indications de caryotype fœtal remboursées :
  • Grossesse à risque de trisomie 21 ≥ 1/250 dans le cadre du dépistage réglementaire
  • Anomalies chromosomiques parentales
  • ATCD de grossesse avec caryotype anormal
  • Signes d'appel échographiques d'anomalie chromosomique
  • Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe
  • Age maternel ≥ 38 ans et patiente n'ayant pu bénéficier du calcul de risque
• 2 techniques :
  • Biopsie de trophoblaste : à partir de 11 SA, résultat en 1 semaine
  • Amniocentèse : à partior de 15 SA, résultat en 3 semaines
• Risque de perte fœtale de 1%
• Diagnostic prénatal → Demande d'IMG recevable après information sur les solutions de prise en charge et d'accueil
• γ-globulines anti-D si Rhésus négatif !

Néonatal

• 20% des diagnostics
• Dysmorphie faciale :
  • Microcéphalie, nuque plate avec excès de peau
  • Faciès lunaire
  • Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors, épicanthus, taches iriennes de Brushfield
  • Nez court, racine aplatie
  • Oreilles mal ourlées et basses implantées
  • Bouche petite, ouverte, avec macroglossie et protrusion linguale
• Hypotonie musculaire et hyperlaxité ligamentaire
• Anomalies des extrémités : mains trapues, clinodactylie du 5^ème doigt, PPTU
• → Caryotype en urgence
  • Trisomie 21 libre, complète et homogène dans 95% des cas
  • Parfois : translocation robertsonienne/réciproque, mosaïque
• Malformations associées :
  • Cardiaques (25%) : CAV, CIV, CIA, PCA
  • Digestives : atrésie duodénale/œsophagienne, imperforation anale
  • Urinaires : hydronéphrose
  • Oculaires : cataracte congénitale
  • Ostéoarticulaires : pied-bot, scoliose

Evolution

• Espérance de vie ≈ 49 ans
• Malformations conditionnent le pronostic vital, handicap mental le pronostic social
• Retard psychomoteur : retard mental constant mais variable, retard de langage et des acquisitions motrices
• Retard de croissance, puberté normale pour les filles, garçons stériles, vieillissement précoce
• Complications :
  • Sensibilité accrue aux infections (ORL, broncho-pulmonaire notamment)
  • Risque de LAM (RR × 20)
  • Hypothyroïdie périphérique
  • Orthopédiques : luxation atloïdo-axoïdienne, luxation d'épaule, instabilité de hanche
  • Ophtalmologiques : cataracte, strabisme, myopie
  • Troubles de l'audition

Prise en charge

• Annonce = comme toute pathologie grave
• Risque d'abandon, de surprotection, de tensions parentales, de déni du handicap
• Importance des associations de parents

Médicale

• Diagnostic précoce des malformations et des complications pour améliorer le pronostic
• Enquête paraclinique au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, échographie cardiaque et rénale
• Pluridisciplinaire avec surveillance clinique, biologique et morphologique à vie

Psychosociale

• Prise en charge du handicap
  • Déficiences : dysmorphie, malformations, retard psychomoteur
  • Limitations d'activité : apprentissage, difficultés de communication
  • Restrictions de participation : insertion, autonomie
• Rôle de l'assistante sociale dans les démarches administratives
• Organismes :
  • MDPH → Accès unique aux droits et prestations, mise en place de l'équipe pluridisciplinaire chargée de proposer un plan personnalisé de compensation du handicap
  • CDAPH : Décision sur les droits, les prestations, les structures d'accueil ; instance de la MDPH
• Prestations et droits :
  • ALD 100%
  • AEEH : Allocation d'Education de l'Enfant Handicapé → Prestation versée par la CAF pour les frais d'éducation (taux d'invalidité ≥ 80% ou entre 59 et 79% + établissement ou soins adaptés)
  • Autres selon les cas : allocation journalière de présence parentale, congé parental enfant handicapé, remboursement des frais de transport scolaire
  • Carte d'invalidité civile (invalidité ≥ 80% ou pension d'invalidité de 3^ème catégorie)
• Structures d'accueil et d'orientation :
  • Rôle central de la famille
  • CAMSP (Centre d'Action MédicoSociale Précoce) : équipe pluridisciplinaire pour dépister, diagnostiquer, traiter et rééduquer les enfants handicapés de moins de 6 ans
  • Milieu scolaire ordinaire en priorité
  • PAI : Projet d'Accueil Individualisé, pour aménager des mesures particulières. Ex : Auxilliaire de Vie Scolaire
  • Si milieu ordinaire impossible : CLIS (Classes d'intégration scolaire), SEGPA (Section d'enseignement général et professionnel adapté), UPI (Unités pédagogiques d'intégration)
  • Autres structures spécialisées : IME, SESSAD (Service d'éducation spécialisée et de soins à domicile), IMPro, CMPP
• Conseil génétique : risque de récurrence selon la forme cytogénétique

Mucoviscidose

• Maladie génique la plus fréquente : 1/2500 naissances
• Mutation du gène CFTR, chromosome 7
• Transmission autosomique récessive