31 : Problèmes posés par les maladies génétiques

Objectifs

• A propos :
  • D’une maladie chromosomique : la trisomie 21
  • D’une maladie génique : la mucoviscidose
  • D’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile
• Expliquer les bases du conseil génétique, et les possibilités de diagnostic anténatal
• Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille
• Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications

Trisomie 21

• Trisomie la plus fréquente
• Seul FdR reconnu = âge maternel (1/1500 à 20 ans, 1/100 à 40 ans)
• Le plus souvent par anomalie du nombre de chromosomes (aneuploïdie)

Dépistage anténatal

• Dépistage obligatoirement proposé mais non-obligatoirement réalisé
• Evaluation statistique du risque de trisomie 21 en combinant l'âge maternel, des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale en échographie
• Permet de définir une population à haut risque à qui proposer la réalisation d'un caryotype fœtal

Age maternel

• Age > 38 ans est un mauvais marqueur
• → Nécessité d'un calcul de risque préalable sauf à titre exceptionnel si la patiente n'a pu bénéficier d'aucun dépistage

Mesure de la clarté nucale

• Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
• Présence physiologique au premier trimestre, mais le risque d'anomalie chromosomique augmente avec son épaisseur
• Par échographie, critères qualité précis, par échographiste référencé
• Si > 3,5 mm → Justifie à elle seule un prélèvement ovulaire

Marqueurs sériques

Premier trimestre : dépistage combiné

• Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
• Performances supérieures au dépistage séquentiel
• Dosage de la PAPP-A (↓) et de la β-hCG libre (↑)

Deuxième trimestre : dépistage séquentiel

• Entre 14 SA et 17 SA + 6 jours
• hCG + α-fœtoprotéine ou estriol
• Pour les patientes ayant bénéficié d'une mesure de la clarté nucale mais n'ayant pu bénéficier du dépistage combiné

Echographie morphologique

• Echographies du 2^ème et du 3^ème trimestre peuvent révéler des signes d'appel échographiques
• Justifient un caryotype fœtal

Diagnostic

Prénatal

• Calcul du risque : âge maternel + clarté nucale + marqueurs sériques
• Calcul effectué par des laboratoires agréés
• Indications de caryotype fœtal remboursées :
  • Grossesse à risque de trisomie 21 ≥ 1/250 dans le cadre du dépistage réglementaire
  • Anomalies chromosomiques parentales
  • ATCD de grossesse avec caryotype anormal
  • Signes d'appel échographiques d'anomalie chromosomique
  • Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe
  • Age maternel ≥ 38 ans et patiente n'ayant pu bénéficier du calcul de risque
• 2 techniques :
  • Biopsie de trophoblaste : à partir de 11 SA, résultat en 1 semaine
  • Amniocentèse : à partior de 15 SA, résultat en 3 semaines
• Risque de perte fœtale de 1%
• Diagnostic prénatal → Demande d'IMG recevable après information sur les solutions de prise en charge et d'accueil
• γ-globulines anti-D si Rhésus négatif !

Néonatal

• 20% des diagnostics
• Dysmorphie faciale :
  • Microcéphalie, nuque plate avec excès de peau
  • Faciès lunaire
  • Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors, épicanthus, taches iriennes de Brushfield
  • Nez court, racine aplatie
  • Oreilles mal ourlées et basses implantées
  • Bouche petite, ouverte, avec macroglossie et protrusion linguale
• Hypotonie musculaire et hyperlaxité ligamentaire
• Anomalies des extrémités : mains trapues, clinodactylie du 5^ème doigt, PPTU
• → Caryotype en urgence
  • Trisomie 21 libre, complète et homogène dans 95% des cas
  • Parfois : translocation robertsonienne/réciproque, mosaïque
• Malformations associées :
  • Cardiaques (25%) : CAV, CIV, CIA, PCA
  • Digestives : atrésie duodénale/œsophagienne, imperforation anale
  • Urinaires : hydronéphrose
  • Oculaires : cataracte congénitale
  • Ostéoarticulaires : pied-bot, scoliose

Evolution

• Espérance de vie ≈ 49 ans
• Malformations conditionnent le pronostic vital, handicap mental le pronostic social
• Retard psychomoteur : retard mental constant mais variable, retard de langage et des acquisitions motrices
• Retard de croissance, puberté normale pour les filles, garçons stériles, vieillissement précoce
• Complications :
  • Sensibilité accrue aux infections (ORL et broncho-pulmonaires notamment)
  • Risque de LAM (RR × 20)
  • Hypothyroïdie périphérique
  • Orthopédiques : luxation atloïdo-axoïdienne, luxation d'épaule, instabilité de hanche
  • Ophtalmologiques : cataracte, strabisme, myopie
  • Troubles de l'audition

Prise en charge

• Annonce = comme toute pathologie grave
• Risque d'abandon, de surprotection, de tensions parentales, de déni du handicap
• Importance des associations de parents

Médicale

• Diagnostic précoce des malformations et des complications pour améliorer le pronostic
• Enquête paraclinique au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, échographie cardiaque et rénale
• Pluridisciplinaire avec surveillance clinique, biologique et morphologique à vie

Psychosociale

• Prise en charge du handicap
  • Déficiences : dysmorphie, malformations, retard psychomoteur
  • Limitations d'activité : apprentissage, difficultés de communication
  • Restrictions de participation : insertion, autonomie
• Rôle de l'assistante sociale dans les démarches administratives
• Organismes :
  • MDPH → Accès unique aux droits et prestations, mise en place de l'équipe pluridisciplinaire chargée de proposer un plan personnalisé de compensation du handicap
  • CDAPH : Décision sur les droits, les prestations, les structures d'accueil ; instance de la MDPH
• Prestations et droits :
  • ALD 100%
  • AEEH : Allocation d'Education de l'Enfant Handicapé → Prestation versée par la CAF pour les frais d'éducation (taux d'invalidité ≥ 80% ou entre 59 et 79% + établissement ou soins adaptés)
  • Autres selon les cas : allocation journalière de présence parentale, congé parental enfant handicapé, remboursement des frais de transport scolaire
  • Carte d'invalidité civile (invalidité ≥ 80% ou pension d'invalidité de 3^ème catégorie)
• Structures d'accueil et d'orientation :
  • Rôle central de la famille
  • CAMSP (Centre d'Action MédicoSociale Précoce) : équipe pluridisciplinaire pour dépister, diagnostiquer, traiter et rééduquer les enfants handicapés de moins de 6 ans
  • Milieu scolaire ordinaire en priorité
  • PAI : Projet d'Accueil Individualisé, pour aménager des mesures particulières. Ex : Auxilliaire de Vie Scolaire
  • Si milieu ordinaire impossible : CLIS (Classes d'intégration scolaire), SEGPA (Section d'enseignement général et professionnel adapté), UPI (Unités pédagogiques d'intégration)
  • Autres structures spécialisées : IME, SESSAD (Service d'éducation spécialisée et de soins à domicile), IMPro, CMPP
• Conseil génétique : risque de récurrence selon la forme cytogénétique

Mucoviscidose

• Maladie génique la plus fréquente : 1/2500 naissances
• Mutation du gène CFTR, chromosome 7
• Transmission autosomique récessive
• Mutation la plus fréquente : F508del

Diagnostic

Situations diagnostiques

Anténatal

• Dépistage de masse non-recommandé → dépistage ciblé
• Diagnostic anténatal = demande d'IMG recevable
• Deux situations :
  • Suspicion échographique :
    • Signes d'appel échographiques (calcifications intestinales, atrésie du grêle, péritonite méconiale)
    • D'abord étude génétique chez les deux parents, arbre généalogique, recherche de la mutation F508del et autres mutations fréquentes après accord écrit
    • Si parents hétérozygotes → 25% de risque d'atteinte fœtale → Etude en biologie moléculaire du fœtus
    • Si un parent hétérozygote → Risque que l'autre parent soit porteur d'une mutation rare → Etude en biologie moléculaire du fœtus avec recherche exhaustive si porteur de la mutation connue
  • Conseil génétique (en cas d'histoire familiale) :
    • Situations : ATCD de mucoviscidose chez un enfant du couple, hétérozygotie connue d'un des parents, couples ayant un apparenté proche atteint
    • Si mutations identifiées → recherche des mutations par biopsie de trophoblaste dès 11 SA
    • Si mutations non-identifiées → dosages biologiques par amniocentèse à 18 SA
    • Cas d'une hétérozygotie connue : vide supra

Néonatal

• Dépistage généralisé dans le test de Guthrie à 72 heures de vie
• Dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), augmentée
• Nécessité d'un consentement signé des parents car si TIR augmentée → diagnostic moléculaire
• Si pas de mutation retrouvée, reconvocation à J21 pour dosage de la TIR → si augmentée, test de la sueur
• /!\ 10% de faux négatifs !
• But = prise en charge la plus précoce possible pour améliorer le pronostic

Manifestations cliniques

• Respiratoires et infectieuses :
  • Bronchopathie chronique obstructive avec dilatation des bronches, emphysème, et insuffisance respiratoire chronique
  • Signes respiratoires dominent le tableau et conditionnent le pronostic et la qualité de vie
  • 75% des nourrissons symptomatiques dès la 1^ère année : toux chronique productive, bronchites/bronchiolites récidivantes, encombrement bronchique persistant
  • Evolution vers toux chronique, bronchorrhée permanente, expectorations purulentes lors des exacerbations, colonisations et infections pulmonaires à germes spécifique (H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa), hippocratisme digital, dystrophie thoracique, pneumothorax et hémoptysie
• Digestives :
  • Déficit de sécrétion pancréatique exocrine → malabsorption des graisses, stéatorrhée
  • Obstructions des canaux biliaires → stéatose hépatique, cirrhose biliaire
  • En période anténatale : iléus méconial, ictère cholestatique rétentionnel
  • Chez le nourrisson et l'enfant : insuffisance pancréatique exocrine (stéatorrhée, retard pondéral avec appétit conservé, carence en vitamines liposolubles A D E K), atteinte hépatobiliaire (stéatose et cirrhose, lithiase), RGO, IIA, constipation, fibrose pancréatique
  • Autres manifestations : ORL (sinusite maxillaire, polypose nasale), endocriniennes (DID), métaboliques (déshydratation), ostéoarticulaires (ostéopénie), génitales (retard pubertaire, stérilité masculine), cardiaques (cardiomyopathie)

Diagnostic paraclinique

• Test de la sueur :
  • Examen de référence
  • Stimulation indolore à l'électrode de l'avant-bras → dosage des chlorures sudoraux
  • Mucoviscidose affirmée si > 60 mmol/L sur deux examens (à répéter entre 30 et 59 mmol/L)
• Recherche de mutation : 1500 mutations répertoriées, homozygote ou hétérozygote composite

Bilan au diagnostic

Clinique

• ATCD familiaux, vaccinations, signes fonctionnels respiratoires et digestifs, qualité de vie vécue
• Etat général et nutritionnel, courbes de croissance staturopondéral et rapport PB/PC chez l'enfant < 4 ans
• Etat respiratoire et digestif : F_R, SaO₂, auscultation pulmonaire, hépatomégalie, prolapsus rectal

Paraclinique

• Retentissement pulmonaire et ORL : GdSA, oxymétrie nocturne, RXT F+P, TDM thoracique, EFR avec test de réversibilité
• Colonisation infectieuse : ECBC /3 mois, examen mycologique des expectorations, recherche de mycobactéries, sérologie aspergillaire
• Retentissement digestif et nutritionnel : NFS, EPPS, albumine, TP, transaminases, échographie abdominale, glycémie à jeun, HGPO, élastase pancréatique fécale, vitamines A D E
• Autres : âge osseux, ECG, ETT

Prise en charge

• Respiratoire, infectieuse, nutritionnelle, psychologique
• Multidisciplinaire dans les CRCM (Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose)
• Respiratoire : kinésithérapie respiratoire, règles d'hygiène (qualité de l'environnement, éviction du tabac, activité physique adaptée), β2-mimétiques inhalés si besoin, aérosols de rhDNAse, rarement OLD et transplantation pulmonaire
• Infectieuse : Antibiothérapie adaptée aux colonisations et infections documentées, vaccinations (calendrier général + grippe, pneumocoque, hépatite A, varicelle)
• Digestive : opothérapie pancréatique (gélules de pancréatine en début de repas), acide ursodésoxycholique pour l'atteinte biliaire
• Nutritionnelle : régime hypercalorique normolipidique, surveillance de la croissance, supplémentation en vitamines liposolubles (A D E K) et oligoéléments, aide d'un(e) diététicien(ne)
• Autres : éducation thérapeutique, soutien psychologique, associations, ALD 18, PAI
• Suivi régulier en CRCM, rythme adapté à l'âge et à la sévérité (minimum tous les 3 mois)

Syndrome de l'X fragile

• Première cause de déficience mentale héréditaire (1/4000 garçons)
• Mutation instable du gène FMR1 avec expansion de triplets CGG, liée à l'X, expansion des triplets par transmission maternelle
• Possibilité de prémutation symptomatique (troubles neurologiques, insuffisance ovarienne)

Diagnostic

• Chez le garçon : triade = retard mental (100% si mutation complète), dysmorphie faciale et macro-orchidie, mais inconstante ; également troubles du comportement (hyperactivité), retard psychomoteur
• Chez la fille : en cas de mutation complète, déficience mentale fréquente mais tableau souvent moins franc que chez le garçon ; 50% d'intelligence normale par phénomène d'inactivation de l'X
• Prémutation :
  • FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) : troubles neurologiques tardifs et progressifs avec tremblement d'intention, ataxie cérébelleuse, parfois troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives, démence, syndrome parkinsonien...
  • Insuffisance ovarienne précoce : arrêt des menstruations avant 40 ans
• Paraclinique :
  • Cytogénétique : méthode historique, suspicion du diagnostic sur cassure de l'extrémité distale du bras long du chromosome X ; principalement réalisé pour le diagnostic différentiel
  • Biologie moléculaire : PCR pour évaluer le nombre de triplets CGG, Southern Blot permettant de diagnostiquer des expansions très importantes non-détectables par PCR

Conseil génétique

• Lors d'une consultation génétique, arbre généalogique
• Estimation du risque pour la descendance
• Mère d'un enfant porteur est obligatoirement conductrice (prémutation ou mutation complète)
• Prémutation transmise sous forme de mutation → risque proche de 100% de transmission sous forme de mutation complète lors d'une autre conception
• Mère porteuse d'une mutation complète → risque de transmission de la mutation complète de 50%
  • Garçons auront 50% de chances d'être atteints
  • Filles auront 25% de chances d'être atteintes grâce au phénomène d'inactivation de l'X
• Homme atteint d'une prémutation la transmet à toutes ses filles

Diagnostic prénatal

• Proposé à une mère conductrice (prémutation ou mutation complète)
• Demande d'IMG recevable si fœtus atteint
• Incertitude en cas de transmission à une fille (50% de chance d'atteinte)
• Alternative = diagnostic préimplantatoire : recherche de la mutation sur un embryon obtenu par ICSI avant le transfert
• Modalités :
  • Après consultation et consentement signé
  • Biopsie de trophoblaste (11-12 SA) ou amniocentèse (15-16 SA)
  • Possibilité de diagnostic de sexe à 10 SA sur sang maternel