31 : Problèmes posés par les maladies génétiques : Différence entre versions
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Version du 6 septembre 2013 à 09:02
Sommaire
Objectifs
- A propos :
- D’une maladie chromosomique : la trisomie 21
- D’une maladie génique : la mucoviscidose
- D’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile
- Expliquer les bases du conseil génétique, et les possibilités de diagnostic anténatal
- Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille
- Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications
Trisomie 21
- Trisomie la plus fréquente
- Seul FdR reconnu = âge maternel (1/1500 à 20 ans, 1/100 à 40 ans)
- Le plus souvent par anomalie du nombre de chromosomes (aneuploïdie)
Dépistage anténatal[1]
- Dépistage obligatoirement proposé mais non-obligatoirement réalisé
- Evaluation statistique du risque de trisomie 21 en combinant l'âge maternel, des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale en échographie
- Permet de définir une population à haut risque à qui proposer la réalisation d'un caryotype fœtal
Age maternel
- Age > 38 ans est un mauvais marqueur
- → Nécessité d'un calcul de risque préalable sauf à titre exceptionnel si la patiente n'a pu bénéficier d'aucun dépistage
Mesure de la clarté nucale
- Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
- Présence physiologique au premier trimestre, mais le risque d'anomalie chromosomique augmente avec son épaisseur
- Par échographie, critères qualité précis, par échographiste référencé
- Si > 3,5 mm → Justifie à elle seule un prélèvement ovulaire
Marqueurs sériques
Premier trimestre : dépistage combiné
- Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
- Performances supérieures au dépistage séquentiel
- Dosage de la PAPP-A (↓) et de la β-hCG libre (↑)
Deuxième trimestre : dépistage séquentiel
- Entre 14 SA et 17 SA + 6 jours
- hCG + α-fœtoprotéine ou estriol
- Pour les patientes ayant bénéficié d'une mesure de la clarté nucale mais n'ayant pu bénéficier du dépistage combiné
Echographie morphologique
- Echographies du 2ème et du 3ème trimestre peuvent révéler des signes d'appel échographiques
- Justifient un caryotype fœtal
Diagnostic
Prénatal
- Calcul du risque : âge maternel + clarté nucale + marqueurs sériques
- Calcul effectué par des laboratoires agréés
- Indications de caryotype fœtal remboursées :
- Grossesse à risque de trisomie 21 ≥ 1/250 dans le cadre du dépistage réglementaire
- Anomalies chromosomiques parentales
- ATCD de grossesse avec caryotype anormal
- Signes d'appel échographiques d'anomalie chromosomique
- Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe
- Age maternel ≥ 38 ans et patiente n'ayant pu bénéficier du calcul de risque
- 2 techniques :
- Biopsie de trophoblaste : à partir de 11 SA, résultat en 1 semaine
- Amniocentèse : à partior de 15 SA, résultat en 3 semaines
- Risque de perte fœtale de 1%
- Diagnostic prénatal → Demande d'IMG recevable après information sur les solutions de prise en charge et d'accueil
- γ-globulines anti-D si Rhésus négatif !
Néonatal
- 20% des diagnostics
- Dysmorphie faciale :
- Microcéphalie, nuque plate avec excès de peau
- Faciès lunaire
- Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors, épicanthus, taches iriennes de Brushfield
- Nez court, racine aplatie
- Oreilles mal ourlées et basses implantées
- Bouche petite, ouverte, avec macroglossie et protrusion linguale
- Hypotonie musculaire et hyperlaxité ligamentaire
- Anomalies des extrémités : mains trapues, clinodactylie du 5ème doigt, PPTU
- → Caryotype en urgence
- Trisomie 21 libre, complète et homogène dans 95% des cas
- Parfois : translocation robertsonienne/réciproque, mosaïque
- Malformations associées :
- Cardiaques (25%) : CAV, CIV, CIA, PCA
- Digestives : atrésie duodénale/œsophagienne, imperforation anale
- Urinaires : hydronéphrose
- Oculaires : cataracte congénitale
- Ostéoarticulaires : pied-bot, scoliose
Evolution
- Espérance de vie ≈ 49 ans
- Malformations conditionnent le pronostic vital, handicap mental le pronostic social
- Retard psychomoteur : retard mental constant mais variable, retard de langage et des acquisitions motrices
- Retard de croissance, puberté normale pour les filles, garçons stériles, vieillissement précoce
- Complications :
- Sensibilité accrue aux infections (ORL et broncho-pulmonaires notamment)
- Risque de LAM (RR × 20)
- Hypothyroïdie périphérique
- Orthopédiques : luxation atloïdo-axoïdienne, luxation d'épaule, instabilité de hanche
- Ophtalmologiques : cataracte, strabisme, myopie
- Troubles de l'audition
Prise en charge
- Annonce = comme toute pathologie grave
- Risque d'abandon, de surprotection, de tensions parentales, de déni du handicap
- Importance des associations de parents
Médicale
- Diagnostic précoce des malformations et des complications pour améliorer le pronostic
- Enquête paraclinique au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, échographie cardiaque et rénale
- Pluridisciplinaire avec surveillance clinique, biologique et morphologique à vie
Psychosociale
- Prise en charge du handicap
- Déficiences : dysmorphie, malformations, retard psychomoteur
- Limitations d'activité : apprentissage, difficultés de communication
- Restrictions de participation : insertion, autonomie
- Rôle de l'assistante sociale dans les démarches administratives
- Organismes :
- MDPH → Accès unique aux droits et prestations, mise en place de l'équipe pluridisciplinaire chargée de proposer un plan personnalisé de compensation du handicap
- CDAPH : Décision sur les droits, les prestations, les structures d'accueil ; instance de la MDPH
- Prestations et droits :
- ALD 100%
- AEEH : Allocation d'Education de l'Enfant Handicapé → Prestation versée par la CAF pour les frais d'éducation (taux d'invalidité ≥ 80% ou entre 59 et 79% + établissement ou soins adaptés)
- Autres selon les cas : allocation journalière de présence parentale, congé parental enfant handicapé, remboursement des frais de transport scolaire
- Carte d'invalidité civile (invalidité ≥ 80% ou pension d'invalidité de 3ème catégorie)
- Structures d'accueil et d'orientation :
- Rôle central de la famille
- CAMSP (Centre d'Action MédicoSociale Précoce) : équipe pluridisciplinaire pour dépister, diagnostiquer, traiter et rééduquer les enfants handicapés de moins de 6 ans
- Milieu scolaire ordinaire en priorité
- PAI : Projet d'Accueil Individualisé, pour aménager des mesures particulières. Ex : Auxilliaire de Vie Scolaire
- Si milieu ordinaire impossible : CLIS (Classes d'intégration scolaire), SEGPA (Section d'enseignement général et professionnel adapté), UPI (Unités pédagogiques d'intégration)
- Autres structures spécialisées : IME, SESSAD (Service d'éducation spécialisée et de soins à domicile), IMPro, CMPP
- Conseil génétique : risque de récurrence selon la forme cytogénétique
Mucoviscidose
- Maladie génique la plus fréquente : 1/2500 naissances
- Mutation du gène CFTR, chromosome 7
- Transmission autosomique récessive
- Mutation la plus fréquente : F508del
Diagnostic
Situations diagnostiques
Anténatal
- Dépistage de masse non-recommandé → dépistage ciblé
- Diagnostic anténatal = demande d'IMG recevable
- Deux situations :
- Suspicion échographique :
- Signes d'appel échographiques (calcifications intestinales, atrésie du grêle, péritonite méconiale)
- D'abord étude génétique chez les deux parents, arbre généalogique, recherche de la mutation F508del et autres mutations fréquentes après accord écrit
- Si parents hétérozygotes → 25% de risque d'atteinte fœtale → Etude en biologie moléculaire du fœtus
- Si un parent hétérozygote → Risque que l'autre parent soit porteur d'une mutation rare → Etude en biologie moléculaire du fœtus avec recherche exhaustive si porteur de la mutation connue
- Conseil génétique (en cas d'histoire familiale) :
- Situations : ATCD de mucoviscidose chez un enfant du couple, hétérozygotie connue d'un des parents, couples ayant un apparenté proche atteint
- Si mutations identifiées → recherche des mutations par biopsie de trophoblaste dès 11 SA
- Si mutations non-identifiées → dosages biologiques par amniocentèse à 18 SA
- Cas d'une hétérozygotie connue : vide supra
- Suspicion échographique :
Néonatal
- Dépistage généralisé dans le test de Guthrie à 72 heures de vie
- Dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), augmentée
- Nécessité d'un consentement signé des parents car si TIR augmentée → diagnostic moléculaire
- Si pas de mutation retrouvée, reconvocation à J21 pour dosage de la TIR → si augmentée, test de la sueur
- /!\ 10% de faux négatifs !
- But = prise en charge la plus précoce possible pour améliorer le pronostic
Manifestations cliniques
- Respiratoires et infectieuses :
- Bronchopathie chronique obstructive avec dilatation des bronches, emphysème, et insuffisance respiratoire chronique
- Signes respiratoires dominent le tableau et conditionnent le pronostic et la qualité de vie
- 75% des nourrissons symptomatiques dès la 1ère année : toux chronique productive, bronchites/bronchiolites récidivantes, encombrement bronchique persistant
- Evolution vers toux chronique, bronchorrhée permanente, expectorations purulentes lors des exacerbations, colonisations et infections pulmonaires à germes spécifique (H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa), hippocratisme digital, dystrophie thoracique, pneumothorax et hémoptysie
- Digestives :
- Déficit de sécrétion pancréatique exocrine → malabsorption des graisses, stéatorrhée
- Obstructions des canaux biliaires → stéatose hépatique, cirrhose biliaire
- En période anténatale : iléus méconial, ictère cholestatique rétentionnel
- Chez le nourrisson et l'enfant : insuffisance pancréatique exocrine (stéatorrhée, retard pondéral avec appétit conservé, carence en vitamines liposolubles A D E K), atteinte hépatobiliaire (stéatose et cirrhose, lithiase), RGO, IIA, constipation, fibrose pancréatique
- Autres manifestations : ORL (sinusite maxillaire, polypose nasale), endocriniennes (DID), métaboliques (déshydratation), ostéoarticulaires (ostéopénie), génitales (retard pubertaire, stérilité masculine), cardiaques (cardiomyopathie)
Diagnostic paraclinique
- Test de la sueur :
- Examen de référence
- Stimulation indolore à l'électrode de l'avant-bras → dosage des chlorures sudoraux
- Mucoviscidose affirmée si > 60 mmol/L sur deux examens (à répéter entre 30 et 59 mmol/L)
- Recherche de mutation : 1500 mutations répertoriées, homozygote ou hétérozygote composite
Bilan au diagnostic
Clinique
- ATCD familiaux, vaccinations, signes fonctionnels respiratoires et digestifs, qualité de vie vécue
- Etat général et nutritionnel, courbes de croissance staturopondéral et rapport PB/PC chez l'enfant < 4 ans
- Etat respiratoire et digestif : FR, SaO2, auscultation pulmonaire, hépatomégalie, prolapsus rectal
Paraclinique
- Retentissement pulmonaire et ORL : GdSA, oxymétrie nocturne, RXT F+P, TDM thoracique, EFR avec test de réversibilité
- Colonisation infectieuse : ECBC /3 mois, examen mycologique des expectorations, recherche de mycobactéries, sérologie aspergillaire
- Retentissement digestif et nutritionnel : NFS, EPPS, albumine, TP, transaminases, échographie abdominale, glycémie à jeun, HGPO, élastase pancréatique fécale, vitamines A D E
- Autres : âge osseux, ECG, ETT
Prise en charge
- Respiratoire, infectieuse, nutritionnelle, psychologique
- Multidisciplinaire dans les CRCM (Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose)
- Respiratoire : kinésithérapie respiratoire, règles d'hygiène (qualité de l'environnement, éviction du tabac, activité physique adaptée), β2-mimétiques inhalés si besoin, aérosols de rhDNAse, rarement OLD et transplantation pulmonaire
- Infectieuse : Antibiothérapie adaptée aux colonisations et infections documentées, vaccinations (calendrier général + grippe, pneumocoque, hépatite A, varicelle)
- Digestive : opothérapie pancréatique (gélules de pancréatine en début de repas), acide ursodésoxycholique pour l'atteinte biliaire
- Nutritionnelle : régime hypercalorique normolipidique, surveillance de la croissance, supplémentation en vitamines liposolubles (A D E K) et oligoéléments, aide d'un(e) diététicien(ne)
- Autres : éducation thérapeutique, soutien psychologique, associations, ALD 18, PAI
- Suivi régulier en CRCM, rythme adapté à l'âge et à la sévérité (minimum tous les 3 mois)
Syndrome de l'X fragile
- Première cause de déficience mentale héréditaire (1/4000 garçons)
- Mutation instable du gène FMR1 avec expansion de triplets CGG, liée à l'X, expansion des triplets par transmission maternelle
- Possibilité de prémutation symptomatique (troubles neurologiques, insuffisance ovarienne)
Diagnostic
- Chez le garçon : triade = retard mental (100% si mutation complète), dysmorphie faciale et macro-orchidie, mais inconstante ; également troubles du comportement (hyperactivité), retard psychomoteur
- Chez la fille : en cas de mutation complète, déficience mentale fréquente mais tableau souvent moins franc que chez le garçon ; 50% d'intelligence normale par phénomène d'inactivation de l'X
- Prémutation :
- FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) : troubles neurologiques tardifs et progressifs avec tremblement d'intention, ataxie cérébelleuse, parfois troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives, démence, syndrome parkinsonien...
- Insuffisance ovarienne précoce : arrêt des menstruations avant 40 ans
- Paraclinique :
- Cytogénétique : méthode historique, suspicion du diagnostic sur cassure de l'extrémité distale du bras long du chromosome X ; principalement réalisé pour le diagnostic différentiel
- Biologie moléculaire : PCR pour évaluer le nombre de triplets CGG, Southern Blot permettant de diagnostiquer des expansions très importantes non-détectables par PCR
Conseil génétique
- Lors d'une consultation génétique, arbre généalogique
- Estimation du risque pour la descendance
- Mère d'un enfant porteur est obligatoirement conductrices (prémutation ou mutation complète)
- Prémutation transmise sous forme de mutation → risque proche de 100% de transmission sous forme de mutation complète lors d'une autre conception
- Mère porteuse d'une mutation complète → risque de transmission de la mutation complète de 50%
- Garçons auront 50% de chances d'être atteints
- Filles auront 25% de chances d'être atteintes grâce au phénomène d'inactivation de l'X
- Homme atteint d'une prémutation la transmet à toutes ses filles
Diagnostic prénatal
- Proposé à une mère conductrice (prémutation ou mutation complète)
- Demande d'IMG recevable si fœtus atteint
- Incertitude en cas de transmission à une fille (50% de chance d'atteinte)
- Alternative = diagnostic préimplantatoire : recherche de la mutation sur un embryon obtenu par ICSI avant le transfert
- Modalités :
- Après consultation et consentement signé
- Biopsie de trophoblaste (11-12 SA) ou amniocentèse (15-16 SA)
- Possibilité de diagnostic de sexe à 10 SA sur sang maternel