Voir la source de 31 : Problèmes posés par les maladies génétiques

= Objectifs =
*A propos :
**D’une maladie chromosomique : la trisomie 21
**D’une maladie génique : la mucoviscidose
**D’une maladie d’instabilité : le syndrome de l’X fragile
*Expliquer les bases du conseil génétique, et  les possibilités de diagnostic anténatal
*Expliquer les problèmes liés à la maladie et les retentissements de l’arrivée d’un enfant souffrant de maladie génétique sur le couple et la famille 
*Diagnostiquer la trisomie 21, en connaître l’évolution naturelle et les principales complications

= Trisomie 21 =
*Trisomie la plus fréquente
*Seul FdR reconnu = '''âge maternel''' (1/1500 à 20 ans, 1/100 à 40 ans)
*Le plus souvent par anomalie du nombre de chromosomes (aneuploïdie)
== Dépistage anténatal<ref name="Recos HAS 2007 dépistage T21">[http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/synthese_evaluation_des_strategies_de_depistage_de_la_trisomie_21.pdf Recommandations HAS 2007 : Évaluation des Stratégies de dépistage de la Trisomie 21 - Synthèse]</ref> ==
*Dépistage obligatoirement proposé mais non-obligatoirement réalisé
*Evaluation statistique du risque de trisomie 21 en combinant l'âge maternel, des marqueurs sériques et la mesure de la clarté nucale en échographie
*Permet de définir une population à haut risque à qui proposer la réalisation d'un caryotype fœtal
=== Age maternel ===
*Age > 38 ans est un mauvais marqueur
*→ Nécessité d'un calcul de risque préalable sauf à titre exceptionnel si la patiente n'a pu bénéficier d'aucun dépistage
=== Mesure de la clarté nucale ===
*'''Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours'''
*Présence physiologique au premier trimestre, mais le risque d'anomalie chromosomique augmente avec son épaisseur
*Par échographie, critères qualité précis, par échographiste référencé
*Si > 3,5 mm → Justifie à elle seule un prélèvement ovulaire
=== Marqueurs sériques ===
==== Premier trimestre : dépistage '''combiné''' ====
*Entre 11 SA et 13 SA + 6 jours
*Performances supérieures au dépistage séquentiel
*Dosage de la PAPP-A (↓) et de la β-hCG libre (↑)
==== Deuxième trimestre : dépistage '''séquentiel''' ====
*Entre 14 SA et 17 SA + 6 jours
*hCG + α-fœtoprotéine ou estriol
*Pour les patientes ayant bénéficié d'une mesure de la clarté nucale mais n'ayant pu bénéficier du dépistage combiné
=== Echographie morphologique ===
*Echographies du 2<sup>ème</sup> et du 3<sup>ème</sup> trimestre peuvent révéler des '''signes d'appel échographiques'''
*Justifient un caryotype fœtal
== Diagnostic ==
=== Prénatal ===
*Calcul du risque : âge maternel + clarté nucale + marqueurs sériques
*Calcul effectué par des laboratoires agréés
*Indications de caryotype fœtal remboursées :
**Grossesse à risque de trisomie 21 '''≥ 1/250''' dans le cadre du dépistage réglementaire
**Anomalies chromosomiques parentales
**ATCD de grossesse avec caryotype anormal
**'''Signes d'appel échographiques''' d'anomalie chromosomique
**Diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe
**Age maternel ≥ 38 ans et patiente n'ayant pu bénéficier du calcul de risque
*2 techniques :
**'''Biopsie de trophoblaste''' : à partir de 11 SA, résultat en 1 semaine
**'''Amniocentèse''' : à partior de 15 SA, résultat en 3 semaines
*'''Risque de perte fœtale de 1%'''
*Diagnostic prénatal → Demande d'IMG recevable après information sur les solutions de prise en charge et d'accueil
*'''γ-globulines anti-D si Rhésus négatif !'''
=== Néonatal ===
*20% des diagnostics
*'''Dysmorphie faciale''' :
**Microcéphalie, nuque plate avec excès de peau
**Faciès lunaire
**Obliquité des fentes palpébrales en haut et en dehors, épicanthus, taches iriennes de Brushfield
**Nez court, racine aplatie
**Oreilles mal ourlées et basses implantées
**Bouche petite, ouverte, avec macroglossie et protrusion linguale
*'''Hypotonie musculaire et hyperlaxité ligamentaire'''
*Anomalies des extrémités : mains trapues, clinodactylie du 5<sup>ème</sup> doigt, PPTU
*→ '''Caryotype en urgence'''
**Trisomie 21 libre, complète et homogène dans 95% des cas
**Parfois : translocation robertsonienne/réciproque, mosaïque
*Malformations associées :
**'''Cardiaques''' (25%) : CAV, CIV, CIA, PCA
**Digestives : atrésie duodénale/œsophagienne, imperforation anale
**Urinaires : hydronéphrose
**Oculaires : cataracte congénitale
**Ostéoarticulaires : pied-bot, scoliose
== Evolution ==
*Espérance de vie ≈ 49 ans
*Malformations conditionnent le pronostic vital, handicap mental le pronostic social
*'''Retard psychomoteur''' : retard mental constant mais variable, retard de langage et des acquisitions motrices
*'''Retard de croissance''', puberté normale pour les filles, garçons stériles, vieillissement précoce
*'''Complications''' :
**'''Sensibilité accrue aux infections''' (ORL et broncho-pulmonaires notamment)
**'''Risque de [[LAM]]''' (RR × 20)
**Hypothyroïdie périphérique
**Orthopédiques : luxation atloïdo-axoïdienne, luxation d'épaule, instabilité de hanche
**Ophtalmologiques : cataracte, strabisme, myopie
**Troubles de l'audition

== Prise en charge ==
*Annonce = comme toute pathologie grave
*Risque d'abandon, de surprotection, de tensions parentales, de déni du handicap
*Importance des associations de parents
=== Médicale ===
*Diagnostic précoce des malformations et des complications pour améliorer le pronostic
*Enquête paraclinique au diagnostic : NFS, bilan thyroïdien, échographie cardiaque et rénale
*Pluridisciplinaire avec surveillance clinique, biologique et morphologique à vie
=== Psychosociale ===
*Prise en charge du handicap
**Déficiences : dysmorphie, malformations, retard psychomoteur
**Limitations d'activité : apprentissage, difficultés de communication
**Restrictions de participation : insertion, autonomie
*Rôle de l'assistante sociale dans les démarches administratives
*Organismes :
**[[MDPH]] → Accès unique aux droits et prestations, mise en place de l'équipe pluridisciplinaire chargée de proposer un '''plan personnalisé de compensation''' du handicap
**CDAPH : Décision sur les droits, les prestations, les structures d'accueil ; instance de la MDPH
*Prestations et droits :
**ALD 100%
**'''AEEH''' : Allocation d'Education de l'Enfant Handicapé → Prestation versée par la CAF pour les frais d'éducation (taux d'invalidité ≥ 80% ou entre 59 et 79% + établissement ou soins adaptés)
**Autres selon les cas : allocation journalière de présence parentale, congé parental enfant handicapé, remboursement des frais de transport scolaire
**Carte d'invalidité civile (invalidité ≥ 80% ou pension d'invalidité de 3<sup>ème</sup> catégorie)
*Structures d'accueil et d'orientation :
**'''Rôle central de la famille'''
**CAMSP (Centre d'Action MédicoSociale Précoce) : équipe pluridisciplinaire pour dépister, diagnostiquer, traiter et rééduquer les enfants handicapés '''de moins de 6 ans'''
**'''Milieu scolaire ordinaire en priorité'''
**PAI : Projet d'Accueil Individualisé, pour aménager des mesures particulières. Ex : Auxilliaire de Vie Scolaire
**Si milieu ordinaire impossible : CLIS (Classes d'intégration scolaire), SEGPA (Section d'enseignement général et professionnel adapté), UPI (Unités pédagogiques d'intégration)
**Autres structures spécialisées : IME, SESSAD (Service d'éducation spécialisée et de soins à domicile), IMPro, CMPP
*Conseil génétique : risque de récurrence selon la forme cytogénétique

= Mucoviscidose =
*Maladie génique la plus fréquente : 1/2500 naissances
*'''Mutation du gène CFTR''', chromosome 7
*Transmission '''autosomique récessive'''
*Mutation la plus fréquente : F508del
== Diagnostic ==
=== Situations diagnostiques ===
==== Anténatal ====
*Dépistage de masse non-recommandé → dépistage ciblé
*Diagnostic anténatal = demande d'IMG recevable
*Deux situations :
**Suspicion échographique :
***Signes d'appel échographiques (calcifications intestinales, atrésie du grêle, péritonite méconiale)
***D'abord étude génétique chez les deux parents, '''arbre généalogique''', recherche de la mutation F508del et autres mutations fréquentes après accord écrit
***Si parents hétérozygotes → 25% de risque d'atteinte fœtale → Etude en biologie moléculaire du fœtus
***Si un parent hétérozygote → Risque que l'autre parent soit porteur d'une mutation rare → Etude en biologie moléculaire du fœtus avec recherche exhaustive si porteur de la mutation connue
**Conseil génétique (en cas d'histoire familiale) :
***Situations : ATCD de mucoviscidose chez un enfant du couple, hétérozygotie connue d'un des parents, couples ayant un apparenté proche atteint
***Si mutations identifiées → recherche des mutations par biopsie de trophoblaste dès 11 SA
***Si mutations non-identifiées → dosages biologiques par amniocentèse à 18 SA
***Cas d'une hétérozygotie connue : ''vide supra''
==== Néonatal ====
*Dépistage généralisé dans le test de Guthrie à 72 heures de vie
*Dosage de la trypsine immunoréactive (TIR), augmentée
*Nécessité d'un consentement signé des parents car si TIR augmentée → diagnostic moléculaire
*Si pas de mutation retrouvée, reconvocation à J21 pour dosage de la TIR → si augmentée, test de la sueur
*/!\ 10% de faux négatifs !
*But = prise en charge la plus précoce possible pour améliorer le pronostic
==== Manifestations cliniques ====
*'''Respiratoires et infectieuses''' :
**Bronchopathie chronique obstructive avec dilatation des bronches, emphysème, et insuffisance respiratoire chronique
**Signes respiratoires dominent le tableau et conditionnent le pronostic et la qualité de vie
**75% des nourrissons symptomatiques dès la 1<sup>ère</sup> année : toux chronique productive, bronchites/bronchiolites récidivantes, encombrement bronchique persistant
**Evolution vers toux chronique, bronchorrhée permanente, expectorations purulentes lors des exacerbations, colonisations et infections pulmonaires à germes spécifique (''H. influenzae'', ''S. aureus'', ''P. aeruginosa''), hippocratisme digital, dystrophie thoracique, pneumothorax et hémoptysie
*'''Digestives''' :
**Déficit de sécrétion pancréatique exocrine → malabsorption des graisses, stéatorrhée
**Obstructions des canaux biliaires → stéatose hépatique, cirrhose biliaire
**En période anténatale : iléus méconial, ictère cholestatique rétentionnel
**Chez le nourrisson et l'enfant : '''insuffisance pancréatique exocrine''' (stéatorrhée, retard pondéral avec appétit conservé, carence en vitamines liposolubles A D E K), atteinte hépatobiliaire (stéatose et cirrhose, lithiase), [[RGO]], [[IIA]], constipation, fibrose pancréatique
**Autres manifestations : ORL (sinusite maxillaire, polypose nasale), endocriniennes (DID), métaboliques (déshydratation), ostéoarticulaires (ostéopénie), génitales (retard pubertaire, stérilité masculine), cardiaques (cardiomyopathie)
=== Diagnostic paraclinique ===
*'''Test de la sueur''' :
**Examen de référence
**Stimulation indolore à l'électrode de l'avant-bras → dosage des chlorures sudoraux
**'''Mucoviscidose affirmée si > 60 mmol/L sur deux examens''' (à répéter entre 30 et 59 mmol/L)
*Recherche de mutation : 1500 mutations répertoriées, homozygote ou hétérozygote composite
== Bilan au diagnostic ==
=== Clinique ===
*ATCD familiaux, vaccinations, signes fonctionnels respiratoires et digestifs, qualité de vie vécue
*Etat général et nutritionnel, courbes de croissance staturopondéral et rapport PB/PC chez l'enfant < 4 ans
*Etat respiratoire et digestif : F<sub>R</sub>, SaO<sub>2</sub>, auscultation pulmonaire, hépatomégalie, prolapsus rectal
=== Paraclinique ===
*'''Retentissement pulmonaire et ORL''' : GdSA, oxymétrie nocturne, RXT F+P, TDM thoracique, EFR avec test de réversibilité
*'''Colonisation infectieuse''' : ECBC /3 mois, examen mycologique des expectorations, recherche de mycobactéries, sérologie aspergillaire
*'''Retentissement digestif et nutritionnel''' : NFS, EPPS, albumine, TP, transaminases, échographie abdominale, glycémie à jeun, HGPO, élastase pancréatique fécale, vitamines A D E
*Autres : âge osseux, ECG, ETT
== Prise en charge ==
*Respiratoire, infectieuse, nutritionnelle, psychologique
*Multidisciplinaire dans les CRCM (Centre de Ressources et de Compétences de la Mucoviscidose)
*Respiratoire : '''kinésithérapie respiratoire''', '''règles d'hygiène''' (qualité de l'environnement, éviction du tabac, activité physique adaptée), β2-mimétiques inhalés si besoin, aérosols de rhDNAse, rarement OLD et transplantation pulmonaire
*Infectieuse : Antibiothérapie adaptée aux colonisations et infections documentées, vaccinations (calendrier général + grippe, pneumocoque, hépatite A, varicelle)
*Digestive : opothérapie pancréatique (gélules de pancréatine en début de repas), acide ursodésoxycholique pour l'atteinte biliaire
*Nutritionnelle : régime hypercalorique normolipidique, surveillance de la croissance, supplémentation en vitamines liposolubles (A D E K) et oligoéléments, aide d'un(e) diététicien(ne)
*Autres : éducation thérapeutique, soutien psychologique, associations, ALD 18, PAI
*Suivi régulier en CRCM, rythme adapté à l'âge et à la sévérité (minimum tous les 3 mois)

= Syndrome de l'X fragile =
*Première cause de déficience mentale héréditaire (1/4000 garçons)
*Mutation instable du gène FMR1 avec expansion de triplets CGG, liée à l'X, expansion des triplets par transmission maternelle
*Possibilité de prémutation symptomatique (troubles neurologiques, insuffisance ovarienne)
== Diagnostic ==
*Chez le garçon : '''triade = retard mental''' (100% si mutation complète), dysmorphie faciale et macro-orchidie''', mais inconstante ; également troubles du comportement (hyperactivité), retard psychomoteur
*Chez la fille : en cas de mutation complète, déficience mentale fréquente mais tableau souvent moins franc que chez le garçon ; 50% d'intelligence normale par phénomène d'inactivation de l'X
*Prémutation :
**FXTAS (Fragile X Tremor Ataxia Syndrome) : troubles neurologiques tardifs et progressifs avec tremblement d'intention, ataxie cérébelleuse, parfois troubles de la mémoire à court terme, altération des fonctions exécutives, démence, syndrome parkinsonien...
**Insuffisance ovarienne précoce : arrêt des menstruations avant 40 ans
*Paraclinique :
**Cytogénétique : méthode historique, suspicion du diagnostic sur cassure de l'extrémité distale du bras long du chromosome X ; principalement réalisé pour le diagnostic différentiel
**'''Biologie moléculaire''' : PCR pour évaluer le nombre de triplets CGG, Southern Blot permettant de diagnostiquer des expansions très importantes non-détectables par PCR
== Conseil génétique ==
*Lors d'une consultation génétique, '''arbre généalogique'''
*Estimation du risque pour la descendance
*Mère d'un enfant porteur est obligatoirement conductrice (prémutation ou mutation complète)
*Prémutation transmise sous forme de mutation → risque proche de 100% de transmission sous forme de mutation complète lors d'une autre conception
*Mère porteuse d'une mutation complète → risque de transmission de la mutation complète de 50%
**Garçons auront 50% de chances d'être atteints
**Filles auront 25% de chances d'être atteintes grâce au phénomène d'inactivation de l'X
*Homme atteint d'une prémutation la transmet à toutes ses filles

== Diagnostic prénatal ==
*Proposé à une mère conductrice (prémutation ou mutation complète)
*Demande d'IMG recevable si fœtus atteint
*Incertitude en cas de transmission à une fille (50% de chance d'atteinte)
*Alternative = diagnostic préimplantatoire : recherche de la mutation sur un embryon obtenu par [[ICSI]] avant le transfert
*Modalités :
**Après consultation et consentement signé
**Biopsie de trophoblaste (11-12 SA) ou amniocentèse (15-16 SA)
**Possibilité de diagnostic de sexe à 10 SA sur sang maternel


= Sources =
<references/>


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[[Category:Module 2 : De la conception à la naissance]]