173 : Prescription et surveillance des anti-infectieux

Il sera ici principalement question des antibiotiques, seule grande famille d'anti-infectieux abordée dans l'ECN Pilly.

Objectifs

• Prescrire et surveiller un médicament appartenant aux principales classes d’anti-infectieux

Caractéristiques générales des antibiotiques

• Diminution de nombre de nouveaux antibiotiques et augmentation des résistances bactériennes → importance d'une utilisation rationnelle des ATB

Données microbiologiques

• Activité antibactérienne :
  • CMI : concentration minimale inhibitrice de croissance bactérienne in vitro
  • CMB : concentration minimale bactéricide laissant un nombre de bactéries vivantes ≤ 0,01%
• En routine, détermination de la sensibilité par antibiogramme :
  • Souche sensible = CMI < concentration d'ATB obtenues dans l'organisme aux doses usuelles
  • Souche intermédiaire = CMI voisine des concentrations obtenues dans l'organisme
  • Souche résistante : CMI > concentrations obtenues dans l'organisme
• Spectre bactérien :
  • Ensemble de bactéries sur lequel l'ATB est actif
  • Fonction du comportement probable des bactéries vis-à-vis de l'ATB :
    • Habituellement sensibles : résistance acquise < 10%
    • Modérément sensibles : sensibilité intermédiaire naturelle nécessitant une augmentation de posologie
    • Inconstamment sensibles : résistance acquise > 10%
    • Espèces naturellement résistantes
• Types de résistance :
  • Naturelle : souches naturellement résistances aux ATB (cible non présente ou inaccessible par la molécule)
  • Acquise : souches sensibles en conditions naturelles ayant acquis des mécanismes de résistance
• Résistance :
  • Facteurs influençants :
    • Pression de sélection exercée par les ATB
    • Caractéristiques de certains ATB ou de couples bactéries/ATB
    • Capacité de certaines espèces à acquérir des gênes de résistance provenant d'autres espèces
    • Possibilité de transmission interhumaine
  • Sélection des bactéries est inéluctable en cas d'utilisation d'ATB, dans le foyer infectieux et dans la flore commensale
  • Bon usage des ATB : obtenir une guérison des infections avec des conséquences écologiques minimales
  • Supports de la résistance :
    • Chromosomique (mutation sur l'ADN bactérien) : vis-à-vis d'un seul ATB, souvent non transférable à une autre bactérie (quinolones +++, fosfomycine, acide fusidique)
    • Extra-chromosomique (plasmides ++) : fréquent, plusieurs résistances à la fois, transmission entre bactéries
  • Mécanismes :
    • Inactivation enzymatique de l'ATB : pénicillinases
    • Modification de la cible
    • Diminution de la perméabilité membranaire
    • ↑ Mécanismes d'efflux

Données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

• Pharmacocinétiques :
  • Absorption : biodisponibilité par voie orale à prendre en compte +++
  • Diffusion : aux sites difficilement accessibles +++ (œil, cerveau, os, prostate)
  • Demi-vie
• Pharmacodynamiques :
  • Activité concentration-dépendante : effet antibiotique fonction de la concentration maximale obtenue après administration de l'ATB (ex : aminosides et FQ sur BGN)
  • Activité temps-dépendante : effet antibiotique fonction du temps passé avec concentration > CMI (pénicillines, céphalosporines, glycopeptides, FQ)

Prescription d'un traitement antibiotique

Modalités de prescription

• Quand ? :
  • Uniquement en cas d'infection bactérienne documentée ou probable
  • Antibioprophylaxie : prévention d'une infection précise dans une circonstance définie
  • Antibiothérapie curative :
    • Probabiliste : vise une infection non documentée bactériologiquement
    • Documentée : adaptée à l'antibiogramme
  • Importance de la réalisation de prélèvements bactériologiques avant la mise en place des ATB, sauf situation d'urgence
• Quoi ? :
  • Choix initial selon :
    • Bactérie(s) causale(s) documentées ou suspectées, en prenant en compte le risque de résistance
    • Site de l'infection
    • Patient : tolérance (grossesse, allergie) et efficacité
    • Impact écologique : privilégier un spectre nécessaire et suffisant par rapport à un spectre très large
    • Coût économique
  • Indication d'associations :
    • Elargissement du spectre antibactérien
    • Synergie connue entre 2 ATB
    • Prévenir l'apparition de résistances
• Comment ? :
  • Posologie adaptée à la gravité, au foyer, aux comorbidités
  • Rythme adapté aux caractéristiques pharmacodynamiques (temps ou concentration-dépendant) et pharmacocinétiques
  • Voie d'administration : IV si grave, orale si peu sévère ou en relais, IM si limitée, locale dans de rares cas
• Discuter le recours à une chirurgie ou un drainage associés (pus + ATB = pus)

Surveillance du traitement antibiotique

• Efficacité :
  • Clinique : amendement de la fièvre et des signes cliniques
  • Microbiologique : stérilisation des prélèvements
  • Biologique : régression d'un syndrome inflammatoire
  • Imagerie : disparition des anomalies, souvent décalée
• Tolérance
• Causes d'échec :
  • Echec microbiologique :
    • Problème de cible d'une antibiothérapie probabiliste : résistance, pari bactériologique inexact, maladie non bactérienne, maladie non infectieuse
    • Acquisition de résistance en cours de traitement, favorisée par :
      • Densité bactérienne élevée
      • Présence d'un corps étranger
      • Caractéristiques de la bactérie (Pseudomonas, staphylocoques)
      • Propriétés de l'ATB
  • Echec pharmacologique :
    • Posologie insuffisante
    • Défaut d'observance
    • Défaut d'absorption
    • Interaction médicamenteuse
    • Diffusion insuffisante sur le site infecté
  • Echec stratégique :
    • Foyer collecté
    • Matériel prothétique

Principales classes

β-lactamines

Pénicillines

Pénicilline G

• Molécules :
  • Per os : pénicilline V
  • IV : pénicilline G (benzathine pénicilline)
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • Benzathine pénicilline IM : taux sériques efficaces 2 à 3 semaines
  • Demi-vies courtes sinon
  • Bonne diffusion : amygdale, muscle, poumons, liquides interstitielles, synoviale
  • Elimination urinaire
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Streptocoques
  • Corynebacterium diphteriae
  • Listeria monocytogenes
  • Bacillus anthracis
  • Clostridium
  • Actinomyces israeli
  • Fusobacterium
  • Treponema
  • Leptospira
• Espèces résistantes :
  • Naturelles : BGN
  • Acquises : staphylocoques, pneumocoques (I ou R)
• Indications :
  • Pénicilline V per os : angine aiguë streptococcique, angine de Vincent, rouget du porc, prophylaxie érysipèle récidivant/infections à pneumocoque/scarlatine
  • Pénicilline G IV : érysipèle, gangrène gazeuse, actinomycose, leptospirose
  • Pénicillines retard : syphilis, prophylaxie du RAA, prophylaxie de l'érysipèle récidivant
• Effets indésirables : allergie ++

Pénicilline A

• Molécule : amoxicilline
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
  • 80 de biodisponibilité par voie orale
  • Bonne diffusion : bile, LCR à forte posologie, milieux extracellulaires en général
  • Elimination majoritairement urinaire sous forme active
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
  • Streptocoques, pneumocoques sensibles
  • Entérocoque
  • L. monocytogenes
  • C. diphteriae
  • Méningocoque
  • Clostridium
  • Leptospira
  • Borrelia
  • Treponema
• Espèces résistantes :
  • Naturelles : Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Yersinia, Pseudomonas
  • Acquises : staphylocoques, pneumocoques, E. coli, Proteux mirabilis, Shigella, Vibrio cholerae, H. influenzae, gonocoque
• Indications :
  • Angine aiguë streptococcique
  • Pneumonie à pneumocoque
  • Exacerbation BPCO
  • Méningite listérienne
  • Méningite à méningocoque ou pneumocoque sensibles
  • EI à staphylocoque
  • Prophylaxie de l'EI
  • Maladie de Lyme primaire
  • Erysipèle
  • Listériose
  • Eradication H. pylori
• Effets indésirables : allergies

Pénicilline A avec inhibiteur de β-lactamases

• Molécules :
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Pénicilline M

• Molécules :
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Céphalosporines

Céphalosporine de 2^ème génération

• Molécules :
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Céphalosporine de 3^ème génération orale

• Molécules :
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Céphalosporine de 3^ème génération injectable

• Molécules :
• Mode d'action : liaison à la PLP → inhibition de la synthèse du peptidoglycane
• Mécanismes de résistance :
  • Modification des protéines cibles
  • PLP de faible affinité (CGP ++)
  • Production de β-lactamases
  • ↓ Perméabilité de la membrane externe (BGN)
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
  • Bactéricide
  • Temps-dépendant
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Aminosides

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Fluoroquinolones

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Macrolides

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Imidazolés

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Glycopeptides

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables

Oxazolidinones

• Molécules :
• Mode d'action :
• Mécanismes de résistance :
• Pharmacocinétique :
• Pharmacodynamie :
• Spectre d'activité utile :
• Espèces résistantes :
• Indications :
• Effets indésirables