Version du 1 septembre 2013 à 18:12

Objectifs

• Diagnostiquer une leucémie aiguë

Physiopathologie

• Hémopathies malignes : expansion clonale dans la moelle de précurseurs bloqués à un stade précoce de différenciation = les blastes
• 2 grands types :
  • Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) : fréquence augmente avec l'âge (> 60 ans ++)
  • Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) : enfant +++ et adulte > 50 ans
• Facteurs favorisants :
  • Chimiothérapies anticancéreuses : 10% des LAM, agents alkylants +++, souvent après une phase de myélodysplasie
  • Génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles (trisomie 21, syndrome de Fanconi), déficit en p53 (syndrome de Li-Fraumeni), déficits immunitaires constitutionnels (ataxie-télangiectasie)
  • Viraux : rares, formes particulières : HTLV1 (leucémie-lymphome T), EBV (leucémies de type Burkitt)
  • Irradiation
  • Toxiques : hydrocarbures benzéniques +++
• Formes particulières : acutisation de syndromes myéloprolifératifs chroniques et de SMD, très mauvais pronostic

Diagnostic

Clinique

• Pas de signe caractéristique, peut être quasi-asymptomatique ou gravissime d'emblée

Signes d'insuffisance médullaire

• Syndrome anémique, d'installation rapide donc souvent mal toléré
• Syndrome infectieux secondaire à une neutropénie, infections ORL +++ (angine ulcéro-nécrotique), parfois aspécifiques (fièvre résistant aux ATB, sepsis)
• Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, hémorragies extériorisées, voire CIVD
• → Imposent un hémogramme en urgence

Syndrome tumoral

• Hypertrophie des organes hématopoïétiques (LAL ++) : adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie
• Localisations particulières (rechutes ++) :
  • Méningée : céphalées, paralysies
  • Cutanée : leucémides (LA monoblastiques)
  • Gingivite hypertrophique (LA monoblastiques)
  • Osseuse : douleurs (LAL de l'enfant ++), diaphyses proximales +++
  • Testiculaire : LAL de l'enfant notamment
• Rarement, traductions cliniques d'une hyperleucocytose majeure (> 100 G/L) = syndrome de leucostase :
  • Dans les capillaires pulmonaires → hypoxie réfractaire, détresse respiratoire
  • Dans les capillaires cérébraux → troubles de conscience, convulsions

Paraclinique

Hémogramme

• Toujours anormal
• Anémie quasi-constante, parfois sévère, normocytaire (ou macrocytaire), arégénérative
• Thrombopénie fréquente (parfois < 10 G/L)
• Leucocytose variable : leucopénie (< 3 G/L) ou hyperleucocytose majeure (> 100 G/L) avec souvent neutropénie
• Blastes circulants : souvent responsables de l'hyperleucocytose, mais parfois absents ou rares

Ponction médullaire

• Systématique

Myélogramme

• Permet d'affirmer le diagnostic et de typer la leucémie
• Etude morphologique :
  • Moelle richement cellulaire
  • Blastes > 20% par définition
  • LAL : blastes de petite ou moyenne taille, cytoplasme peu abondant
  • LAM : présence de granulations, parfois bâtonnets rouges = corps d'Auer
• Etude cytochimique : recherche d'activité enzymatique, notamment myéloperoxydase → nature myéloïde

Immunophénotypage des blastes

• Par cytométrie de flux
• Confirme le caractère clonal, apprécie le stade de différenciation
• Indispensable pour classer les LAL

Cytogénétique

• Caryotype standard + FISH
• Anomalies de nombre ou de structure des chromosomes dans 50% des cas
• Intérêt diagnostique, thérapeutique et pronostique

Biologie moléculaire

• PCR
• Recherche de transcrits de fusion ou d'anomalies moléculaires
• Intérêt pronostique et pour le suivi

Cryoconservation des blastes

• Systématique pour réétudier les cellules en cas de besoin

Bilans complémentaires

• Bilan d'hémostase : recherche de CIVD
• Bilan métabolique :
  • Syndrome de lyse tumorale : hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphorémie, insuffisance rénale, ↑ LDH
  • Perturbation du bilan hépatique : témoigne souvent d'une métastase hépatique
• Ponction lombaire :
  • But = rechercher une localisation méningée + chimiothérapie intrathécale
  • Systématique si LAL, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire
  • Sinon, sur point d'appel
• Biopsie de moelle : inutile sauf si ponction médullaire non-contributive (LA avec myélofibrose)

Diagnostic différentiel

• Syndrome mononucléosique de l'adolescent : asthénie profonde, polyadénopathie, angine fébrile, hyperleucocytose à lymphocytes basophiles parfois difficiles à différencier des blastes leucémiques
• Syndrome myélodysplasique : blastose < 20%

Classification

Leucémies aiguës myéloïdes

• Classification FAB :
  • LAM 0 = LA myéloblastique non-différenciée
  • LAM 1 = LA myéloblastique sans maturation : présence de corps d'Auer en quantité limitée
  • LAM 2 = LA myéloblastique avec maturation : forme particulière (bon pronostic) = t(8;21), avec corps d'Auer volumineux
  • LAM 3 = LA à promyélocytes :
    • Présentation souvent pancytopénique avec peu de blastes dans le sang périphérique
    • CIVD fréquente
    • Présence de corps d'Auer en fagots
    • Caractérisée par une translocation t(15;17) → mutation du gêne du récepteur α à l'acide rétinoïque, bloquant la maturation
    • Thérapeutique ciblée : acide tout-transrétinoïque (ATRA) → 80% de survie sans rechute à 5 ans
  • LAM 4 = LA myélomonocytaire
  • LAM 5 = LA monoblastique :
    • Fréquemment hyperleucocytaire
    • Fréquence des localisations extra-médullaires : méningées, cutanées, gingivales
    • Impose une prophylaxie méningée
  • LAM 6 = Erythroleucémie
  • LAM 7 = LA mégacaryocytaire
• Particularités reprises dans la classification OMS 2008 :
  • LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes, de bon pronostic (ex : LA promyélocytaire avec t(15;17), LA myéloblastique avec t(8;21), LA myélomonocytaire avec inversion du chromosome 16
  • LAM avec dysplasies multilignées : cellules myéloïdes non-blastiques sont anormales, mauvais pronostic
  • LAM secondaire à une chimiothérapie, de mauvais pronostic

Leucémies aiguës lymphoblastiques

• Classifications immunologique par cytométrie de flux
• LAL b : 85%
• Classification OMS fonction des anomalies cytogénétiques associées
• Formes particulières :
  • LAL à chromosome Philadelphie :
    • LAL B
    • t(9;22) avec gène chimérique BCR-ABL
    • Mauvais pronostic
    • Traitement spécifique : inhibiteur de la tyrosine-kinase
  • LAL de type Burkitt :
    • Phase leucémique du lymphome de Burkitt
    • Souvent syndrome de lyse tumorale majeur
    • Bon pronostic

Pronostic

• Sans traitement → mortelle en quelques semaines
• Mortalité secondaire aux complications hémorragiques et infectieuses +++
• Facteurs pronostiques principaux : âge > 60 ans, comorbidités, leucocytose élevée, réponse au traitement initial, cytogénétique
• LAM : pronostic selon formes cytogénétiques :
  • Favorable : t(15;17), t(8;21), inv(16)
  • Intermédiaire : caryotype normal
  • Défavorable : caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7
• LAL de l'enfant : 90% de rémission complète, 70% de guérison
• LAL de l'adulte : 80% de rémission complète chez le sujet jeune mais rechute fréquente surtout en l'absence d'allogreffe
• LAM : 70% de rémission complète mais 30% de rémission prolongée

Prise en charge

Théoriquement pas au programme

• Objectifs : obtenir une rémission et éviter les rechutes
• Stratégie adaptée aux facteurs pronostiques
• Moyens :
  • Chimiothérapie : associations souvent à base d'anthracyclines et de cytosine-arabinoside
  • Radiothérapie : irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées, irradiation corporelle totale pré-greffe
  • Greffe de cellules souches :
    • Allogénique : donneur sain, HLA identique ; mortalité toxique élevée (15%) → uniquement pour sujets jeunes
    • Autogreffe : cellules prélevées chez le malade en rémission pour compenser une radio-chimiothérapie intensive
  • Thérapeutiques ciblées :
    • Agents différenciateurs : acide tout-transrétinoïque et LAM 3
    • Régulateurs des signaux intracellulaires : inhibiteurs de la tyrosine-kinase et LAL à chromosome Philadelphie
• Déroulement :
  • Phase d'induction : chimiothérapie avec aplasie médullaire
  • Phase de consolidation : souvent représentée par l'allogreffe (en première intention chez l'adulte, après rechute chez l'enfant)
  • Phase d'entretien