162 : Leucémies aiguës
De Wiki ECN
Sommaire
Objectifs
- Diagnostiquer une leucémie aiguë
Physiopathologie
- Hémopathies malignes : expansion clonale dans la moelle de précurseurs bloqués à un stade précoce de différenciation = les blastes
- 2 grands types :
- Leucémies aiguës myéloïdes (LAM) : fréquence augmente avec l'âge (> 60 ans ++)
- Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) : enfant +++ et adulte > 50 ans
- Facteurs favorisants :
- Chimiothérapies anticancéreuses : 10% des LAM, agents alkylants +++, souvent après une phase de myélodysplasie
- Génétiques : anomalies chromosomiques constitutionnelles (trisomie 21, syndrome de Fanconi), déficit en p53 (syndrome de Li-Fraumeni), déficits immunitaires constitutionnels (ataxie-télangiectasie)
- Viraux : rares, formes particulières : HTLV1 (leucémie-lymphome T), EBV (leucémies de type Burkitt)
- Irradiation
- Toxiques : hydrocarbures benzéniques +++
- Formes particulières : acutisation de syndromes myéloprolifératifs chroniques et de SMD, très mauvais pronostic
Diagnostic
Clinique
- Pas de signe caractéristique, peut être quasi-asymptomatique ou gravissime d'emblée
Signes d'insuffisance médullaire
- Syndrome anémique, d'installation rapide donc souvent mal toléré
- Syndrome infectieux secondaire à une neutropénie, infections ORL +++ (angine ulcéro-nécrotique), parfois aspécifiques (fièvre résistant aux ATB, sepsis)
- Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux, hémorragies extériorisées, voire CIVD
- → Imposent un hémogramme en urgence
Syndrome tumoral
- Hypertrophie des organes hématopoïétiques (LAL ++) : adénopathies, splénomégalie, hépatomégalie
- Localisations particulières (rechutes ++) :
- Méningée : céphalées, paralysies
- Cutanée : leucémides (LA monoblastiques)
- Gingivite hypertrophique (LA monoblastiques)
- Osseuse : douleurs (LAL de l'enfant ++), diaphyses proximales +++
- Testiculaire : LAL de l'enfant notamment
- Rarement, traductions cliniques d'une hyperleucocytose majeure (> 100 G/L) = syndrome de leucostase :
- Dans les capillaires pulmonaires → hypoxie réfractaire, détresse respiratoire
- Dans les capillaires cérébraux → troubles de conscience, convulsions
Paraclinique
Hémogramme
- Toujours anormal
- Anémie quasi-constante, parfois sévère, normocytaire (ou macrocytaire), arégénérative
- Thrombopénie fréquente (parfois < 10 G/L)
- Leucocytose variable : leucopénie (< 3 G/L) ou hyperleucocytose majeure (> 100 G/L) avec souvent neutropénie
- Blastes circulants : souvent responsables de l'hyperleucocytose, mais parfois absents ou rares
Ponction médullaire
- Systématique
Myélogramme
- Permet d'affirmer le diagnostic et de typer la leucémie
- Etude morphologique :
- Moelle richement cellulaire
- Blastes > 20% par définition
- LAL : blastes de petite ou moyenne taille, cytoplasme peu abondant
- LAM : présence de granulations, parfois bâtonnets rouges = corps d'Auer
- Etude cytochimique : recherche d'activité enzymatique, notamment myéloperoxydase → nature myéloïde
Immunophénotypage des blastes
- Par cytométrie de flux
- Confirme le caractère clonal, apprécie le stade de différenciation
- Indispensable pour classer les LAL
Cytogénétique
- Caryotype standard + FISH
- Anomalies de nombre ou de structure des chromosomes dans 50% des cas
- Intérêt diagnostique, thérapeutique et pronostique
Biologie moléculaire
- PCR
- Recherche de transcrits de fusion ou d'anomalies moléculaires
- Intérêt pronostique et pour le suivi
Cryoconservation des blastes
- Systématique pour réétudier les cellules en cas de besoin
Bilans complémentaires
- Bilan d'hémostase : recherche de CIVD
- Bilan métabolique :
- Syndrome de lyse tumorale : hyperuricémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, hyperphosphorémie, insuffisance rénale, ↑ LDH
- Perturbation du bilan hépatique : témoigne souvent d'une métastase hépatique
- Ponction lombaire :
- But = rechercher une localisation méningée + chimiothérapie intrathécale
- Systématique si LAL, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire
- Sinon, sur point d'appel
- Biopsie de moelle : inutile sauf si ponction médullaire non-contributive (LA avec myélofibrose)
Diagnostic différentiel
- Syndrome mononucléosique de l'adolescent : asthénie profonde, polyadénopathie, angine fébrile, hyperleucocytose à lymphocytes basophiles parfois difficiles à différencier des blastes leucémiques
- Syndrome myélodysplasique : blastose < 20%
Classification
Leucémies aiguës myéloïdes
- Classification FAB :
- LAM 0 = LA myéloblastique non-différenciée
- LAM 1 = LA myéloblastique sans maturation : présence de corps d'Auer en quantité limitée
- LAM 2 = LA myéloblastique avec maturation : forme particulière (bon pronostic) = t(8;21), avec corps d'Auer volumineux
- LAM 3 = LA à promyélocytes :
- Présentation souvent pancytopénique avec peu de blastes dans le sang périphérique
- CIVD fréquente
- Présence de corps d'Auer en fagots
- Caractérisée par une translocation t(15;17) → mutation du gêne du récepteur α à l'acide rétinoïque, bloquant la maturation
- Thérapeutique ciblée : acide tout-transrétinoïque (ATRA) → 80% de survie sans rechute à 5 ans
- LAM 4 = LA myélomonocytaire
- LAM 5 = LA monoblastique :
- Fréquemment hyperleucocytaire
- Fréquence des localisations extra-médullaires : méningées, cutanées, gingivales
- Impose une prophylaxie méningée
- LAM 6 = Erythroleucémie
- LAM 7 = LA mégacaryocytaire
- Particularités reprises dans la classification OMS 2008 :
- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes, de bon pronostic (ex : LA promyélocytaire avec t(15;17), LA myéloblastique avec t(8;21), LA myélomonocytaire avec inversion du chromosome 16)
- LAM avec dysplasies multilignées : cellules myéloïdes non-blastiques sont anormales, mauvais pronostic
- LAM secondaire à une chimiothérapie, de mauvais pronostic
Leucémies aiguës lymphoblastiques
- Classifications immunologique par cytométrie de flux
- LAL b : 85%
- Classification OMS fonction des anomalies cytogénétiques associées
- Formes particulières :
- LAL à chromosome Philadelphie :
- LAL B
- t(9;22) avec gène chimérique BCR-ABL
- Mauvais pronostic
- Traitement spécifique : inhibiteur de la tyrosine-kinase
- LAL de type Burkitt :
- Phase leucémique du lymphome de Burkitt
- Souvent syndrome de lyse tumorale majeur
- Bon pronostic
- LAL à chromosome Philadelphie :
Pronostic
- Sans traitement → mortelle en quelques semaines
- Mortalité secondaire aux complications hémorragiques et infectieuses +++
- Facteurs pronostiques principaux : âge > 60 ans, comorbidités, leucocytose élevée, réponse au traitement initial, cytogénétique
- LAM : pronostic selon formes cytogénétiques :
- Favorable : t(15;17), t(8;21), inv(16)
- Intermédiaire : caryotype normal
- Défavorable : caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7
- LAL de l'enfant : 90% de rémission complète, 70% de guérison
- LAL de l'adulte : 80% de rémission complète chez le sujet jeune mais rechute fréquente surtout en l'absence d'allogreffe
- LAM : 70% de rémission complète mais 30% de rémission prolongée
Prise en charge
Théoriquement pas au programme
- Objectifs : obtenir une rémission et éviter les rechutes
- Stratégie adaptée aux facteurs pronostiques
- Moyens :
- Chimiothérapie : associations souvent à base d'anthracyclines et de cytosine-arabinoside
- Radiothérapie : irradiation prophylactique ou curative des localisations neuroméningées, irradiation corporelle totale pré-greffe
- Greffe de cellules souches :
- Allogénique : donneur sain, HLA identique ; mortalité toxique élevée (15%) → uniquement pour sujets jeunes
- Autogreffe : cellules prélevées chez le malade en rémission pour compenser une radio-chimiothérapie intensive
- Thérapeutiques ciblées :
- Agents différenciateurs : acide tout-transrétinoïque et LAM 3
- Régulateurs des signaux intracellulaires : inhibiteurs de la tyrosine-kinase et LAL à chromosome Philadelphie
- Déroulement :
- Phase d'induction : chimiothérapie avec aplasie médullaire
- Phase de consolidation : souvent représentée par l'allogreffe (en première intention chez l'adulte, après rechute chez l'enfant)
- Phase d'entretien