143 : Agranulocytose médicamenteuse : conduite à tenir

Objectifs

• Diagnostiquer une agranulocytose médicamenteuse
• Identifier les situations d’urgence et planifier leur prise en charge

Physiopathologie

• Agranulocytose = neutropénie < 0,5 G/L
• Deux types d'agranulocytose médicamenteuse :
  • Mécanisme toxique : altération de la production médullaire des granulocytes
    • Hypo-/aplasie des lignées myéloïdes aboutissant à une pancytopénie
    • La plupart du temps, événement attendu dans les jours suivant une chimiothérapie anti-mitotique
    • Profondeur de l'aplasie = nadir, fonction de l'âge, des thérapeutiques, de la maladie causale, de la chimiothérapie...
    • Très rarement, mécanisme imprévisible, idiosyncrasique, ne régressant pas spontanément
  • Mécanisme immunoallergique :
    • Uniquement la lignée granulocytaire
    • Nécessite un premier contact sensibilisant (exposition antérieure ou traitement prolongé)
    • Médicament joue le rôle d'haptène → se fixe à une protéine plasmatique/de la membrane granulocytaire → anticorps dirigés contre le complexe formé → activation du complément → destruction des neutrophiles

Diagnostic

Présentations cliniques

Aplasie post-chimiothérapie

• Contrôles systématiques
• Si symptomatique : tableau infectieux ± syndrome anémique ± hémorragies cutanéo-muqueuses

Agranulocytose aiguë médicamenteuse

• Tableau infectieux +++ :
  • Installation brutale
  • Fièvre > 38,5°C
  • Infection localisée (cutanée, ORL, pneumologique, urinaire) ou sepsis d'emblée (tachycardie, frissons, mauvaise tolérance hémodynamique...)
  • Foyer infectieux local souvent absent car sans neutrophile pas de pus
• Lésions ulcéronécrotiques des muqueuses :
  • Conséquence directe du déficit en neutrophiles
  • Hyperalgiques, creusantes, risque de surinfection
  • Prédominent au niveau buccal : angine ulcéro-nécrotique ; mais possibles sur toutes les muqueuses

Biologie

Hémogramme

• Neutrophiles < 0,5 G/L
• Si agranulocytose toxique : évaluation des autres lignées, recherche de pancytopénie
• Si agranulocytose immuno-allergique : vérifier l'absence d'atteinte des autres lignées et vérifier l'absence de cellules anormales (blastes, cellules lymphomateuses)

Myélogramme

• Agranulocytose toxique attendue → inutile
• Agranulocytose immuno-allergique → indispensable pour éliminer une hémopathie aiguë (frottis médullaire ; biopsie inutile)
  • Résultats du frottis :
    • Richesse diminuée atteinte isolée de la lignée granulocytaire, autres lignées épargnées
    • Soit absence totale de lignée granulocytaire
    • Soit présence de précurseurs immatures (myéloblastes/promyélocytes) et aspect de blocage de maturation au stade promyélocyte

Etiologie

• Identification du(des) médicament(s) suspect(s) à l'interrogatoire, tout nouveau médicament est suspect
• Contact du centre de pharmacovigilance pour déclaration et critères d'imputabilité : imputabilité intrinsèque et extrinsèque
• Parfois examens biologiques sur demande du centre de pharmacovigilance :
  • Culture de progéniteurs médullaires en présence de sérum du patient et du médicament
  • Recherche d'anticorps anti-granulocytes en immunofluorescence ou par technique immunoenzymatique

Diagnostics différentiels

• Iatrogénie reste la cause la plus fréquente d'agranulocytose aiguë
• Leucémie aiguë → diagnostic par myélogramme
• Exceptionnellement : neutropénie virale, neutropénie conséquence d'un sepsis sévère

Prise en charge d'une agranulocytose fébrile

• Urgence thérapeutique
• Hospitalisation en chambre seule, isolement protecteur
• Risque immédiat = bactérien, notamment risque de choc septique à BGN
• Arrêt du médicament en cause
• Plusieurs séries d'hémocultures à 30 min d'intervalle + RXT + ECBU ± autre prélèvement orienté selon point d'appel, avant antibiothérapie
• Antibiothérapie probabiliste IV double, synergique à large spectre, active sur les BGN (E. coli, Klebsiella, Pseudomonas) : classiquement β-lactamine active sur Pseudomonas (uréidopénicilline, C3G/C4G, carbapénème) + aminoside
  • Exemples :
    • Patient stable : Céfotaxime (Claforan) ou Ticarcilline + Ac clavulanique (Claventin)
    • Sepsis sévère : Céfotaxime/Ticarcilline(+ Ac clavulanique) + Gentamicine (Lévofloxacine si CI aminosides)
  • Secondairement adaptée aux germes retrouvés ou en l'absence d'apyrexie
  • A arrêter en l'absence de fièvre et une fois la période d'agranulocytose révolue

Pronostic

• Aplasie médullaire post-chimiothérapie → durée d'agranulocytose variable, parfois prescription de G-CSF
• Agranulocytose aiguë médicamenteuse :
  • Contre-indication à vie du médicament
  • Neutrophiles > 0,5 G/L suffisent à contrôler une infection
  • En général régression en 8-10 jours, possible myélémie et/ou polynucléose neutrophile de rebond
  • Pas d'indication aux G-CSF a priori
  • Remise au patient d'un certificat relatant l'incident