Voir la source de 171 : Recherche d’un terrain à risque et adaptation thérapeutique. Interactions médicamenteuses

= Objectifs =
*Identifier les sujets à risque et en déduire les principes d’adaptations thérapeutiques nécessaires
*Identifier les principales associations médicamenteuses responsables d’accidents et leurs modalités de prévention

= Terrain à risque =
*Recherche d'un terrain à risque permet d'adapter les thérapeutiques pour '''diminuer le risque iatrogène'''
== Effets indésirables ==
*'''Effets indésirables attendus''' :
**Liés aux propriétés pharmacodynamiques connues mais différentes de celles de l'effet recherché
**Fréquence de survenue connue
**Relation dose-effet
**Risque augmenté en cas de situation à risque de surdosage : insuffisance rénale, hépatopathie, cachexie...
*'''Effets indésirables inattendus''' :
**Plus rares, souvent plus sévères
**Non liés à un effet pharmadynamique connu
*'''Réaction allergique'''
*Atteintes les plus fréquentes : cutanée, digestive, neuro-psychique
*Médicaments souvent en cause :
**Cardiovasculaires ([[anticoagulant]]s +++)
**Psychotropes
**Anti-inflammatoires
**Antalgiques
**[[ATB]]
**Médicaments à marge thérapeutique étroite
== Déterminants du risque iatrogène ==
*Facteurs '''liés au médicament''' : cinétique, métabolisme, effets collatéraux
*Facteurs '''liés à l'individu''' : âge, sexe, génétique
*Facteurs '''liés à la pathologie''' :  histoire de la maladie, traitements entrepris, pathologies associées, traitements associés
*'''Déterminants extérieurs''' : environnement (polluants, températures extrêmes), habitudes de vie (alcool et tabac ++)
== Lutte contre la iatrogénie évitable ==
*'''30% des pathologies iatrogènes résultent d'un défaut d'adaptation thérapeutique'''
*Veiller aux associations contre-indiquées +++
*Respect des indications, posologies et précautions d'emploi
*Accroître la surveillance en cas de coexistence de facteurs de risque
*'''Limiter les prescriptions multiples'''
*Connaître la pharmacocinétique des médicaments prescrits (métabolisme, élimination, liaison aux protéines plasmatiques)

= Interactions médicamenteuses =
*Modification des effets d'un médicament par l'administration simultanée d'un autre
== Interactions pharmacocinétiques ==
*Modification de la réponse pharmacologique liée à la modification des concentrations plasmatiques d'un des 2 médicaments
=== Absorption ===
*Modification de la vitesse ou de l'importance de la résorption
*Principaux exemples :
**Antiacides gênant l'absorption des quinolones, tétracyclines, itraconazole, kétoconazole
**Sels de fer peuvent se lier à la lévothyroxine
**Ralentissement/accélération du transit par morphiniques, laxatifs, etc.
=== Distribution ===
*Compétition de 2 médicaments à la fixation forte aux protéines plasmatiques → ↑ fractions libres actives
*Exemple : [[AINS]] + sulfamides hypoglycémiants → risque d'[[hypoglycémie]]
=== Métabolisme ===
*Principalement hépatique
*Elément central = '''cytochrome P450''' (nombreuses isoenzymes)
*Nombreuses molécules capables d'induire ou d'inhiber des cytochromes, dont molécules d'origine alimentaire
*Cytochromes les plus importants en proportion : CYP 3A4 (30%), CYP 2D6
*Polymorphisme génétique du CYP 2D6 : 5% de métaboliseurs lents, 2% de métaboliseurs extensifs
*'''Inhibition enzymatique''' :
**2 mécanismes : inhibition directe ou compétition sur même site de fixation
**Risque de surdosage pour les médicaments métabolisés par le CYP concerné
**Exemples : quinidine inhibe CYP 2D6, jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4
*'''Induction enzymatique''' :
**Augmentation de la synthèse des CYP par des médicaments
**En général, entraînent inactivation du médicament métabolisé
**Substances inductrices non médicamenteuses : alcool, tabac, millepertuis
*En cas de coprescription de médicaments avec risque d'interaction enzymatique, discuter adaptation de doses (diminution si médicament inhibiteur, augmentation si inducteur)
*Exemple de la '''rifampicine''' : diminution de l'efficacité des antiprotéases du [[HIV]], des contraceptifs oraux
=== Elimination ===
*Principalement '''rénale'''
*Elimination d'un médicament peut être modifiée par la prise d'un autre médicament
*Exemples :
**Elimination de la digoxine diminuée par la quinidine, la spironolactone et le diltiazem
**[[AINS]] diminuant le DFG
**Lithium : excrétion diminuée par les thiazidiques et augmentée par la théophylline
== Interactions pharmacodynamiques ==
*Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament en cas de coprescription avec un autre médicament
*Pas de modification des concentrations plasmatiques
*Mécanismes :
**Action simultanée sur même fonction physiologique (ex : bradycardie sous antiarythmique + collyres β-bloquants)
**Action sur des fonctions physiologiques ayant des points d'interaction (ex : [[anticoagulant]] + [[AINS]])
*'''Association [[AINS]] + IEC''' :
**Diminution de l'efficacité de l'IEC
**Risque d'insuffisance rénale : ↓ pression de perfusion glomérulaire et inhibition des systèmes adaptatifs → ↓ DFG

= Prescription médicamenteuse sur un terrain à risque =
== Sujet âgé ==
*Prescription délicate car :
**Comorbidités
**Données limitées sur l'efficacité sur une population âgée
**Fréquence des effets indésirables accrue
**Polymédication
**Modifications pharmacocinétiques liées à l'âge
*Polymédication : utilisation d'au moins 5 médicaments en même temps → risque d'interactions +++
*25% de risque d'interaction médicamenteuse entre 60 et 79 ans
*Médicaments les plus souvent impliqués : [[AINS]], [[diurétique]]s, [[anticoagulant]]s
*'''Nécessitent des posologies moindres''' pour une même efficacité sans toxicité → '''débuter bas et augmenter lentement'''
*Si nécessaire, penser aux dosages plasmatiques de suivi (lithium, digoxine, antiépileptiques)
*'''Symptômes fréquents de surdosage''' :
**Asthénie inexpliquée
**Difficultés dans les activités quotidiennes
**[[Syndrome confusionnel]]
**[[Dépression]]
**[[Constipation]]
**[[Incontinence]]
**Hypotension artérielle orthostatique
*Place de la médecine préventive :
**Sujets âgés doivent bénéficier de la médecine préventive
**Mais de façon '''raisonnée''', sans perdre de vue la qualité de vie
**Balance bénéfice/risque modifiée : chez un sujet très âgé, la dénutrition liée à un régime restrictif aura des conséquences plus graves que le déséquilibre d'un [[diabète]]
*'''Règles de prescription chez le sujet âgé''' = '''démarche DICTIAS''' :
**'''D'''iagnostic bien établi ?
**'''I'''ndication correcte ?
**'''C'''ontre-indication présente ?
**Médicament disponible avec même bénéfice escompté mais meilleure '''t'''olérance ?
**'''I'''nteractions médicamenteuses potentielles ?
**'''A'''justement posologique nécessaire ?
**'''S'''écurité : patient capable d'utiliser le médicament sans se tromper et de se soumettre au suivi ?
*Privilégier des formes galéniques simples adaptées aux déficiences prévalentes
*Privilégier des médicaments pour lesquels la sécurité chez le sujet âgé est établie

== Femme enceinte ==
=== Particularités pharmacocinétiques ===
*'''Perméabilité placentaire''' fonction de :
**Propriétés physico-chimiques du médicament : 
***Faible poids moléculaire
***Forte liposolubilité
***Faible fixation aux protéines plasmatiques
***Ionisation faible
**Pharmacocinétique maternelle
**Stade de la grossesse : ↑ perméabilité avec le terme
**Etat de la mère : nutritionnel, pathologique
**Placenta :
***Effractions placentaires
***Transport actif de certaines molécules
***Insertion placentaire
***Altérations de la vascularisation : [[HTA]], [[prééclampsie]]
*'''Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse''' :
{| class="wikitable"
! Propriétés pharmacocinétiques !! Modifications de l'organisme !! Impact pharmacocinétique !! Conséquences thérapeutiques
|-
! Absorption
| Estomac : ↑ pH<br/>Intestin : ↓ motilité || ↓ absorption<br/>↑ absorption || Variabilité +++
|-
! Distribution
| ↑ Volume de distribution<br/>↓ Albuminémie maternelle || ↓ Efficacité<br/>↑ Fraction libre active || Imprévisibles
|-
! Métabolisme 
| Inhibition enzymatique hépatique || ↓ Biotransformation || ↑ Efficacité<br/>''( ↓ si prodrogue)''
|-
! Elimination
| ↑ DFG<br/>Variabilité de la réabsorption tubulaire || ↑ Elimination || Variabilité de l'efficacité
|}
=== Conduites à tenir ===
*'''Démarche préventive''' :
**Femme enceinte nécessitant un traitement :
***Rechercher une interaction entre la pathologie et la [[grossesse]]
***Choisir le médicament dont la toxicité est la mieux connue pendant la grossesse
***Programmer une surveillance adapter pour la mère et l'enfant
***'''Ne pas sous-traiter les femmes enceintes'''
***Conduite à tenir peut dépendre du terme
**Femme traitée au long cours désirant une grossesse :
***'''Programmer la grossesse''' pour éventuellement adapter le traitement si nécessaire
***Mesures associées préventives (ex : acide folique)
***Surveillance rapprochée adaptée
*'''Démarche prospective''' :
**Femme enceinte ayant pris un médicament potentiellement toxique
**'''Rassurer''' : risque malformatif rare
**Connaître le traitement et son indication
**Recherche documentaire sur les données disponibles : littérature, CRPV, CRAT
**En cas de toxicité avérée, discuter une IMG
*'''Démarche rétrospective''' :
**Femme donnant naissance à un enfant malformé ou avec pathologie néonatale + prise médicamenteuse durant la grossesse
**Importance du diagnostic précis de la malformation ou de la pathologie
**Recherche de causes non médicamenteuses (génétiques +++)
**Recherche ± déclaration auprès des CRPV ou du CRAT
*Catégories de médicaments pendant la grossesse :
**Médicaments contre-indiqués (ex : isotrétinoïne), imposent [[contraception]] efficace
**Médicaments déconseillés : suspicion d'effet tératogène ou toxique → déconseillés sauf si le bénéfice thérapeutique le justifie
**Médicaments à éviter : données disponibles rassurantes mais parcellaires → prudence
**Médicaments envisageables : données disponibles rassurantes mais doivent être enrichies
**Médicaments possibles : données disponibles rassurantes


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[[Category:Pharmacologie]]
[[Category:Module 11 : Synthèse clinique et thérapeutique]]