Version du 9 mai 2014 à 15:50

Objectifs

• Identifier les sujets à risque et en déduire les principes d’adaptations thérapeutiques nécessaires
• Identifier les principales associations médicamenteuses responsables d’accidents et leurs modalités de prévention

Terrain à risque

• Recherche d'un terrain à risque permet d'adapter les thérapeutiques pour diminuer le risque iatrogène

Effets indésirables

• Effets indésirables attendus :
  • Liés aux propriétés pharmacodynamiques connues mais différentes de celles de l'effet recherché
  • Fréquence de survenue connue
  • Relation dose-effet
  • Risque augmenté en cas de situation à risque de surdosage : insuffisance rénale, hépatopathie, cachexie...
• Effets indésirables inattendus :
  • Plus rares, souvent plus sévères
  • Non liés à un effet pharmadynamique connu
• Réaction allergique
• Atteintes les plus fréquentes : cutanée, digestive, neuro-psychique
• Médicaments souvent en cause :
  • Cardiovasculaires (anticoagulants +++)
  • Psychotropes
  • Anti-inflammatoires
  • Antalgiques
  • ATB
  • Médicaments à marge thérapeutique étroite

Déterminants du risque iatrogène

• Facteurs liés au médicament : cinétique, métabolisme, effets collatéraux
• Facteurs liés à l'individu : âge, sexe, génétique
• Facteurs liés à la pathologie : histoire de la maladie, traitements entrepris, pathologies associées, traitements associés
• Déterminants extérieurs : environnement (polluants, températures extrêmes), habitudes de vie (alcool et tabac ++)

Lutte contre la iatrogénie évitable

• 30% des pathologies iatrogènes résultent d'un défaut d'adaptation thérapeutique
• Veiller aux associations contre-indiquées +++
• Respect des indications, posologies et précautions d'emploi
• Accroître la surveillance en cas de coexistence de facteurs de risque
• Limiter les prescriptions multiples
• Connaître la pharmacocinétique des médicaments prescrits (métabolisme, élimination, liaison aux protéines plasmatiques)

Interactions médicamenteuses

• Modification des effets d'un médicament par l'administration simultanée d'un autre

Interactions pharmacocinétiques

• Modification de la réponse pharmacologique liée à la modification des concentrations plasmatiques d'un des 2 médicaments

Absorption

• Modification de la vitesse ou de l'importance de la résorption
• Principaux exemples :
  • Antiacides gênant l'absorption des quinolones, tétracyclines, itraconazole, kétoconazole
  • Sels de fer peuvent se lier à la lévothyroxine
  • Ralentissement/accélération du transit par morphiniques, laxatifs, etc.

Distribution

• Compétition de 2 médicaments à la fixation forte aux protéines plasmatiques → ↑ fractions libres actives
• Exemple : AINS + sulfamides hypoglycémiants → risque d'hypoglycémie

Métabolisme

• Principalement hépatique
• Elément central = cytochrome P450 (nombreuses isoenzymes)
• Nombreuses molécules capables d'induire ou d'inhiber des cytochromes, dont molécules d'origine alimentaire
• Cytochromes les plus importants en proportion : CYP 3A4 (30%), CYP 2D6
• Polymorphisme génétique du CYP 2D6 : 5% de métaboliseurs lents, 2% de métaboliseurs extensifs
• Inhibition enzymatique :
  • 2 mécanismes : inhibition directe ou compétition sur même site de fixation
  • Risque de surdosage pour les médicaments métabolisés par le CYP concerné
  • Exemples : quinidine inhibe CYP 2D6, jus de pamplemousse inhibe le CYP 3A4
• Induction enzymatique :
  • Augmentation de la synthèse des CYP par des médicaments
  • En général, entraînent inactivation du médicament métabolisé
  • Substances inductrices non médicamenteuses : alcool, tabac, millepertuis
• En cas de coprescription de médicaments avec risque d'interaction enzymatique, discuter adaptation de doses (diminution si médicament inhibiteur, augmentation si inducteur)
• Exemple de la rifampicine : diminution de l'efficacité des antiprotéases du HIV, des contraceptifs oraux

Elimination

• Principalement rénale
• Elimination d'un médicament peut être modifiée par la prise d'un autre médicament
• Exemples :
  • Elimination de la digoxine diminuée par la quinidine, la spironolactone et le diltiazem
  • AINS diminuant le DFG
  • Lithium : excrétion diminuée par les thiazidiques et augmentée par la théophylline

Interactions pharmacodynamiques

• Modification de l'effet pharmacologique d'un médicament en cas de coprescription avec un autre médicament
• Pas de modification des concentrations plasmatiques
• Mécanismes :
  • Action simultanée sur même fonction physiologique (ex : bradycardie sous antiarythmique + collyres β-bloquants)
  • Action sur des fonctions physiologiques ayant des points d'interaction (ex : anticoagulant + AINS)
• Association AINS + IEC :
  • Diminution de l'efficacité de l'IEC
  • Risque d'insuffisance rénale : ↓ pression de perfusion glomérulaire et inhibition des systèmes adaptatifs → ↓ DFG

Prescription médicamenteuse sur un terrain à risque

Sujet âgé

• Prescription délicate car :
  • Comorbidités
  • Données limitées sur l'efficacité sur une population âgée
  • Fréquence des effets indésirables accrue
  • Polymédication
  • Modifications pharmacocinétiques liées à l'âge
• Polymédication : utilisation d'au moins 5 médicaments en même temps → risque d'interactions +++
• 25% de risque d'interaction médicamenteuse entre 60 et 79 ans
• Médicaments les plus souvent impliqués : AINS, diurétiques, anticoagulants
• Nécessitent des posologies moindres pour une même efficacité sans toxicité → débuter bas et augmenter lentement
• Si nécessaire, penser aux dosages plasmatiques de suivi (lithium, digoxine, antiépileptiques)
• Symptômes fréquents de surdosage :
  • Asthénie inexpliquée
  • Difficultés dans les activités quotidiennes
  • Syndrome confusionnel
  • Dépression
  • Constipation
  • Incontinence
  • Hypotension artérielle orthostatique
• Place de la médecine préventive :
  • Sujets âgés doivent bénéficier de la médecine préventive
  • Mais de façon raisonnée, sans perdre de vue la qualité de vie
  • Balance bénéfice/risque modifiée : chez un sujet très âgé, la dénutrition liée à un régime restrictif aura des conséquences plus graves que le déséquilibre d'un diabète
• Règles de prescription chez le sujet âgé = démarche DICTIAS :
  • Diagnostic bien établi ?
  • Indication correcte ?
  • Contre-indication présente ?
  • Médicament disponible avec même bénéfice escompté mais meilleure tolérance ?
  • Interactions médicamenteuses potentielles ?
  • Ajustement posologique nécessaire ?
  • Sécurité : patient capable d'utiliser le médicament sans se tromper et de se soumettre au suivi ?
• Privilégier des formes galéniques simples adaptées aux déficiences prévalentes
• Privilégier des médicaments pour lesquels la sécurité chez le sujet âgé est établie

Femme enceinte

Particularités pharmacocinétiques

• Perméabilité placentaire fonction de :
  • Propriétés physico-chimiques du médicament :
    • Faible poids moléculaire
    • Forte liposolubilité
    • Faible fixation aux protéines plasmatiques
    • Ionisation faible
  • Pharmacocinétique maternelle
  • Stade de la grossesse : ↑ perméabilité avec le terme
  • Etat de la mère : nutritionnel, pathologique
  • Placenta :
    • Effractions placentaires
    • Transport actif de certaines molécules
    • Insertion placentaire
    • Altérations de la vascularisation : HTA, prééclampsie
• Modifications pharmacocinétiques liées à la grossesse :

Conduites à tenir

• Démarche préventive :
  • Femme enceinte nécessitant un traitement :
    • Rechercher une interaction entre la pathologie et la grossesse
    • Choisir le médicament dont la toxicité est la mieux connue pendant la grossesse
    • Programmer une surveillance adapter pour la mère et l'enfant
    • Ne pas sous-traiter les femmes enceintes
    • Conduite à tenir peut dépendre du terme
  • Femme traitée au long cours désirant une grossesse :
    • Programmer la grossesse pour éventuellement adapter le traitement si nécessaire
    • Mesures associées préventives (ex : acide folique)
    • Surveillance rapprochée adaptée
• Démarche prospective :
  • Femme enceinte ayant pris un médicament potentiellement toxique
  • Rassurer : risque malformatif rare
  • Connaître le traitement et son indication
  • Recherche documentaire sur les données disponibles : littérature, CRPV, CRAT
  • En cas de toxicité avérée, discuter une IMG
• Démarche rétrospective :
  • Femme donnant naissance à un enfant malformé ou avec pathologie néonatale + prise médicamenteuse durant la grossesse
  • Importance du diagnostic précis de la malformation ou de la pathologie
  • Recherche de causes non médicamenteuses (génétiques +++)
  • Recherche ± déclaration auprès des CRPV ou du CRAT
• Catégories de médicaments pendant la grossesse :
  • Médicaments contre-indiqués (ex : isotrétinoïne), imposent contraception efficace
  • Médicaments déconseillés : suspicion d'effet tératogène ou toxique → déconseillés sauf si le bénéfice thérapeutique le justifie
  • Médicaments à éviter : données disponibles rassurantes mais parcellaires → prudence
  • Médicaments envisageables : données disponibles rassurantes mais doivent être enrichies
  • Médicaments possibles : données disponibles rassurantes