161 : Dysmyélopoïèse

Objectifs

• Diagnostiquer une dysmyélopoïèse

Physiopathologie

• Hémopathies clonales fréquentes après 60 ans
• Souvent découvertes devant une anémie
• Atteinte clonale d'une cellule souche hématopoïétique médullaire → prolifération excessive mais différenciation/maturation anormale → apoptose excessive → cytopénie par défaut de production de cellule mature

Etiologie

• 85% des cas = idiopathique
• 15% de SMD secondaires :
  • Chimiothérapie : notamment agents alkylants, dans les 4 à 10 ans suivant la cure, avec atteintes cytogénétiques caractéristiques (chromosome 5 et 7) ; plus rarement inhibiteurs des topoisomérases II, azathioprine, analogues des purines
  • Toxiques : benzène +++, tabac
  • Irradiation : radiothérapie +++
  • Maladies hématologiques acquises : aplasie médullaire, hémoglobinurie paroxystique nocturne
  • Maladies constitutionnelles : trisomie 21, syndrome de Fanconi, neutropénie de Kostmann

Diagnostic

Clinique

• Circonstances de découverte :
  • Anémie : 80%, souvent progressive et bien supportée
  • Rarement : tableau hémorragique secondaire à une thrombopénie, tableau infectieux secondaire à une neutropénie
  • Parfois tableau général dysimmunitaire : polychondrite atrophiante, vascularite systémique, polyarthrite séronégative
• Examen clinique en général normal, peuvent être observés :
  • Signes d'insuffisance médullaire : syndrome anémique ++
  • Splénomégalie : évoquer un syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif

Paraclinique

Hémogramme

• Permet d'évoquer le diagnostic
• Anémie quasi-constante, normochrome, normocytaire/macrocytaire, arégénérative
• Thrombopénie en général modérée (> 50 G/L) ; évoquer une thrombopathie associée en cas de saignement
• Leucocytes souvent normaux, parfois diminués sur neutropénie (20%)
• Importance du nombre de monocytes : si > 1 G/L, syndrome myélodysplasique/myéloprolifératif
• Parfois présence de blastes, mais doivent être < 19%

Myélogramme

• Indispensable au diagnostic
• Objectif = mettre en évidence des anomalies morphologiques + réaliser un caryotype
• Cellularité normale/augmentée mais cytopénies périphériques → hématopoïèse inefficace
• Anomalies morphologiques : permettent de classifier les SMD
  • Anomalies des érythroblastes = dysérythropoïèse : anomalies nucléaires, cytoplasmes mal hémoglobinisés
  • Anomalies des précurseurs granulocytaires = dysgranulopoïèse : cytoplasme pauvre en granulations, noyaux mal segmentés
  • Anomalies des mégacaryocytes = dysmégacaryopoïèse : taille réduite, petit noyau
• Diagnostic différentiel avec une leucémie aiguë : blastes peuvent être augmentés mais doivent être < 20%
• Classification OMS selon degré de dysmyélopoïèse, techniques cytochimiques (ex : coloration de Perls pour le fer → identification des sidéroblastes)

Cytogénétique

• Intérêt diagnostique et pronostique
• Aucune anomalie spécifique aux SMD, anomalie retrouvée dans 50% des cas
  • Délétions +++
  • Translocations équilibrées rares
  • Touchant les chromosomes 5 et 7 +++
• FISH (Fluorescent in situ hybridization) si caryotype normal → recherche délétion 5q31 (bon pronostic) et délétions du chromosome 7 (mauvais pronostic)

Biopsie médullaire

• Uniquement si moelle pauvre (15% des cas) ou suspicion de myélofibrose
• Après vérification de l'absence de trouble de l'hémostase

Biologie

• Ferritine avant toute transfusion
• Dosage de l'EPO pour sélectionner les patients devant bénéficier d'EPO recombinante
• Dosage des folates et de la vitamine B12 : diagnostic différentiel
• Anomalies parfois associées aux SMD :
  • Signes biologiques d'hémolyse intramédullaire
  • Perte d'antigènes des groupes sanguins

Diagnostic différentiel

• Il faut éliminer toutes les causes d'insuffisance médullaire qualitative :
  • Carence en folates ou vitamine B12 (dosage indispensable)
  • Médicaments (Rimifon, chimiothérapies), toxiques (plomb, cuivre, alcool)
  • Hépatopathie
  • Infection virale : HIV, parvovirus B19
  • Maladie inflammatoire chronique
  • Infiltration médullaire par des cellules malignes : leucémie, lymphome, métastase d'un cancer solide
  • Myélofibrose

Classification

• Anciennement : classification FAB de 1976
• Classification OMS 2008 actuellement utilisée

Maladie	Sang	Moelle
Cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignée	Une cytopénie <1% de blastes	Dysplasie d'une seule lignée Blastes < 5% Sidéroblastes en couronne < 15%
Anémie réfractaire avec sidéroblastes en couronne	Anémie < 1% de blastes <1000 monocytes/mm3	Dysplasie érythroïde seule Blastes < 5% Sidéroblastes en couronne > 15%
Anémie réfractaire avec dysplasie multilignée	Bi- ou pancytopénie < 1% de blastes <1000 monocytes/mm3	Dysplasie de 2 ou 3 lignées Blastes < 5%
Syndrome 5q-	Anémie < 1% de blastes Plaquettes normales ou ↑	Mégacaryocytes hypolobulés Blastes < 5% Sidéroblastes en couronne < 15%
Anémie réfractaire avec excès de blastes type I (AREB 1)	Cytopénies < 5% de blastes <1000 monocytes/mm3	≥ 1 dysplasie(s) 5 à 9 % de blastes
Anémie réfractaire avec excès de blastes type II (AREB 2)	Cytopénies 5 à 19% de blastes <1000 monocytes/mm3	≥ 1 dysplasie(s) 10 à 19 % de blastes

• Forme particulière : si monocytes > 1 G/L à plusieurs reprises : leucémie myélomonocytaire chronique

Pronostic

• Survie : quelques mois à plusieurs années
• Causes de décès : aggravation des cytopénies, complications de la surcharge ferrique post-transfusionnelle hépatique ou cardiaque, transformation en leucémie aiguë myéloïde (30%)
• Facteurs pronostiques inclus dans le score pronostique = IPSS (International Prognosis Scoring System) :
  • Pourcentage de blastes médullaires
  • Nombre de cytopénies
  • Nature des anomalies génétiques (classées en pronostic bon/intermédiaire/mauvais)
• Classe les patients en pronostic favorable, intermédiaire 1, intermédiaire 2 ou défavorable
• Autres facteurs : dépendance transfusionnelle, surcharge en fer, myélofibrose

Prise en charge

Théoriquement pas au programme

• 2 catégories de prise en charge :
  • Patients à risque faible ou intermédiaire 1 : corriger les cytopénies pour améliorer la qualité de vie
  • Patients à risque intermédiaire 2 ou élevé : traitement visant à retarder l'évolution
• Objectifs : rémission (complète ou partielle), amélioration hématologique, amélioration de la qualité de vie

Traitement symptomatique

Anémie

• La plupart du temps, transfusions itératives pour maintenir une Hb > 10-11 g/dL et une qualité de vie la plus normale possible
• Risque d'hémochromatose post-transfusionnelle → chélateurs du fer si ferritine > 1000 ng/mL
• Parfois, EPO pour une durée limitée (hors AMM)
• Syndrome 5q- : correction de l'anémie par immunomodulateurs = imides

Thrombopénie

• Eviter de transfuser en plaquettes sauf hémorragie active ou geste chirurgical
• Eviter l'allo-immunisation

Neutropénie

• Efficacité faible des facteurs de croissance
• En cas d'infection, antibiothérapie type neutropénie fébrile

Traitement étiologique

• Chimiothérapie : patients jeunes avec risque d'évolution vers une LAM élevé ; agents déméthylants surtout
• Allogreffe : seule thérapeutique potentiellement curative, mais patients souvent trop âgés/altérés ; possibilité de conditionnement atténué